血清脂蛋白相关磷脂酶A2升高与ST段抬高型心肌梗死患者高血栓负荷以及院内死亡率的相关性分析
时间：2023-02-11 12:20:04 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
董巍 刘红彬 籍振国
众多证据证实，在ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者中，梗死相关动脉(infarction related artery，IRA)血栓负荷是心脏不良预后的独立预测因子，并且与经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)期间血管造影再灌注失败、远端栓塞、支架内再狭窄的风险增加有关[1-3]。血栓负荷的早期识别和适当治疗可能有助于STEMI的临床管理。炎症在斑块不稳定的发病机制中发挥着重要作用[4]。脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是一种新型的血管特异性炎性细胞因子，主要由单核细胞和巨噬细胞分泌，通过水解氧化磷脂产生促炎产物，进而参与内皮功能障碍、斑块炎症及坏死核心的形成、斑块易损破裂等进程[5-6]。然而，目前关于血清Lp-PLA2与STEMI患者血栓负荷之间关系尚缺乏足够的临床证据。在本研究中，我们连续招募了227例接受急诊直接PCI(primary PCI，pPCI)的STEMI患者，并对这些患者的基线特征、血清Lp-PLA2水平、冠状动脉造影结果和住院死亡率进行分析，旨在确定Lp-PLA2是否可作为高血栓负荷(high thrombus burden，HTB)的独立预测因子。
1.1 研究对象
前瞻性研究，连续纳入2019年1月至2021年6月在石家庄市第三医院接受pPCI的227例STEMI患者。纳入标准：符合STEMI的诊断标准[7]：典型的胸痛持续时间≥30 min，心电图至少两个相邻导联的J点处出现新的ST抬高[男性≥2.0 mm(男性40岁≥2.5 mm)或女性≥1.5 mm(V2～V3或其他导联≥1 mm)]或新发左束支传导阻滞。排除标准：接受溶栓治疗、入院时出现心原性休克、从症状出现到球囊扩张时间≥12 h、既往合并心肌病、心脏瓣膜病(≥中度)、先天性心脏病、存在严重肾功能不全(估算的肾小球滤过率<60 ml·min-1·1.73 m-2)、恶性肿瘤、发热性疾病、肝硬化和近期感染史、最近3个月有输血和(或)手术或外伤史。同时，同期纳入并采集了100名体检志愿者的血清样本作为对照组，与STEMI患者年龄、性别构成相匹配，且各项实验室检查指标均正常。本研究根据《赫尔辛基宣言》(2013年修订)进行，并获我院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。
1.2 冠状动脉造影检查
患者在介入手术前给予300 mg阿司匹林、180 mg替格瑞洛或600 mg氯吡格雷、100 IU/kg肝素。冠状动脉造影结果由2名不知情的经验丰富的介入心脏病专家进行事后评估，并进行心肌梗死溶栓试验(thrombolysis in myocardial infarction trial，TIMI)血栓分级[8]，包括0级：无血栓；
1级：疑似血栓，血管造影特征提示有血栓，但不能确诊断(即造影密度降低、模糊、病变轮廓不规则或完全闭塞部位有平滑凸起的半月板)；
2级：有明确血栓，最大尺寸≤0.5血管直径；
3级：有明确的血栓，最大线性尺寸0.6～1.9倍血管直径；
4级：有明确血栓，最大尺寸≥2倍血管直径；
5级：完全闭塞，血栓大小无法评估。在出现IRA闭塞(5级)的患者中，根据导丝通过或小球囊(直径1.5 mm)扩张恢复血流后重新分类血栓，将重分类为4～5级的患者定义为HTB，将0～3级的患者定义为小血栓负荷(small thrombus burden，STB)[9]。根据TIMI血栓分级，将患者分为STB组(0～3级，150例)和HTB组(4～5级，77例)。在基线和PCI术后对TIMI血流分级和直径狭窄百分比进行常规评估。病变血管数以左主干、左前降支、左回旋支或右冠状动脉狭窄程度≥50%的冠状动脉支数进行计算。
1.3 血清Lp-PLA2水平检测
分别于pPCI术前、术后24 h和72 h时，采集静脉血液样本(3 ml)，采用NORMAN 2散射分析仪和免疫比浊法测定血清Lp-PLA2水平。Lp-PLA2检测盒购自南京Norman生物技术有限公司，按照试剂盒说明书及相关常规进行操作。
1.4 统计学方法
2.1 患者的基线特征分析
227例STEMI患者，按TIMI血栓负荷分级，77例(33.9%)为HTB组，150例(66.1%)为STB组。2组的性别、体质指数、吸烟、高血压、血脂异常、陈旧心肌梗死比例等的差异均无统计学意义(均为P>0.05)，但是HTB组患者的既往PCI史比例(16.9%比7.3%)、白细胞计数(11.4×109/L比10.7×109/L)、肌钙蛋白I(0.71 ng/ml比0.56 ng/ml)和低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平(3.41 mg/dl比3.03 mg/dl)均显著高于STB组，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。
2.2 患者血管造影和手术特征分析
在HTB组，PCI术前TIMI血流3级率较低，TIMI分级均为4～5级，抽吸取栓率更高(均为P<0.001)，而STB组和HTB组术后TIMI血流3级率相似(P>0.05)，但是HTB组PCI后TIMI分级仍然高于STB组(P<0.001)。罪犯血管中，HTB组为右冠状动脉的比例更高(P=0.002)(表1)。
2.3 患者血清Lp-PLA2水平变化
与对照组相比，STEMI患者术前血清Lp-PLA2基线水平显著升高(P<0.001，图1A)。对于STEMI患者，PCI术后24 h内血清Lp-PLA2水平较术前基线值有升高趋势(P<0.05)，而术后72 h时又逐渐降低，与术前基线值相比差异无统计学意义(P>0.05，图1B)。
2.4 血清Lp-PLA2与冠状动脉内血栓负荷的关系
HTB患者PCI术前血清Lp-PLA2水平基线值高于STB患者[454.3 ng/ml(323.4，751.6)ng/ml比279.3 ng/ml(162.8，418.9)ng/ml，Z=-6.639，P<0.001](图2A)。经ROC曲线分析，血清Lp-PLA2预测HTB显示较高的准确性(AUC=0.769，95%CI：0.707～0.832，P<0.001)(图2B)。血清Lp-PLA2的最佳临界值为279.3 ng/ml，敏感度和特异度分别为84.4%和58.7%。根据血清Lp-PLA2的四分位数进行分层，发现HTB的发生率随着血清Lp-PLA2水平的增加而明显升高(P<0.001)：HTB的发生率，在
表1 患者的冠状动脉造影特征和手术特征比较
A：对照组和STEMI组血清Lp-PLA2基线水平比较；
B：STEMI组血清Lp-PLA2水平变化趋势图1 血清Lp-PLA2水平变化
A：STB组和HTB组患者的血清Lp-PLA2水平；
B：血清Lp-PLA2预测HTB发生率的ROC曲线图2 患者血清Lp-PLA2水平与HTB的关系
2.5 Logistic回归分析
单变量logistic回归分析显示，血清Lp-PLA2与HTB的存在显著相关(未经调整的OR=4.575，95%CI：2.518～8.313，P<0.001)。经多变量模型校正白细胞计数、肌钙蛋白I、LDL-C、既往PCI史、RCA病变后，血清Lp-PLA2仍然是HTB的独立预测因子(OR=4.857，95%CI：2.304～10.236，P<0.001)。
2.6 血清Lp-PLA2水平与冠状动脉造影结果和院内死亡率的关系
血清Lp-PLA2水平与血管病变数(β=0.047，95%CI：-0.069～0.162，P=0.380)、IRA支架数(β=0.103，95%CI：0.007～0.202，P=0.055)、支架总面积(β=0.088，95%CI：-0.011～0.181，P=0.100)、住院死亡率(β=0.093，95%CI：0.029～0.152，P=0.082)的相关性无统计学意义。血清Lp-PLA2水平与PCI术前TIMI血流分级(β=-0.687，95%CI：-0.731～0.639，P<0.001)、PCI术后血管造影血栓分级(β=0.407，95%CI：0.335～0.483，P<0.001)呈显著相关性。
本研究的主要发现：(1)在行PCI术的STEMI患者中，根据血管造影特征评估TIMI血栓分级，近1/3患者的IRA会出现HTB。此外，HTB患者血清Lp-PLA2水平明显高于STB患者；
(2)ROC分析显示血清Lp-PLA2可能是区分STEMI患者HTB和STB较好的指标之一；
(3)调整基线临床混杂因素后，血清Lp-PLA2水平升高仍然是HTB的独立预测因子。
血运重建策略，如PCI，其目的在于恢复心外膜血流，尽早实现微血流再灌注，并最大限度地挽救心肌[10]。然而，在STEMI患者行PCI时，冠状动脉内血栓负荷与心肌再灌注受损、远端栓塞和支架血栓形成均独立相关[1，3，11]。合并HTB的STEMI患者发生不良心脏事件风险也增加[1-2]。在ACUITY(急性导管插入和紧急干预分流策略)试验中，Goto等[12]发现术前血栓形成的独立预测因子包括基线参考直径、危险评分、吸烟和RCA的病变。与此结果一致，本研究结果显示，STEMI患者中HTB更多见于罪犯血管为RCA。
最近，Wei等[13]提出STEMI患者炎症因子Lp-PLA2明显增高，可作为急性心肌梗死诊断和评价的有效生物标志物。Lp-PLA2是一类与动脉粥样硬化发病有关的磷脂酶，可催化脂蛋白的水解，从而产生强效的脂肪介质。从病理学机制分析，Lp-PLA2通过将LDL-C降解为2种潜在的促动脉粥样硬化前体和血栓前体物质，即氧化脂肪酸和溶血磷脂酰胆碱，促使LDL-C滞留在冠状动脉的内膜中，增加巨噬细胞的吸收并促进泡沫细胞的形成[5]，从而增强炎症和过氧化反应，导致内皮功能障碍、泡沫细胞形成、坏死核心扩张和纤维帽变薄。随着斑块环境中积累越来越多的炎症细胞和Lp-PLA2等[14]，导致晚期斑块不稳定性增加。因此，我们推测血清Lp-PLA2水平升高可能促进冠状动脉狭窄进展和动脉粥样硬化斑块破裂。我们的结果也表明，与STB患者相比，HTB患者在PCI术前的血清Lp-PLA2水平显著升高，故Lp-PLA2可能是STEMI患者发生HTB的独立预测因子。此外，在我们的研究中，PCI术后24 h血清Lp-PLA2水平明显高于PCI术前。这与支架置入过程中斑块破裂的损伤程度有关，其确切原因有待进一步研究。但是在PCI术后72 h时，STEMI患者血清Lp-PLA2水平逐渐降低，说明Lp-PLA2属于一种炎症急性蛋白，因此术后血清Lp-PLA2可能会受到侵入式手术操作引起的炎症影响[5，15]，因此研究PCI术前血清Lp-PLA2基线水平与HTB的关系可能更有意义。
本研究也有一些局限性。为单中心的观察性研究，样本量有限，无法确定血清Lp-PLA2和冠状动脉内血栓负荷间的因果关系。其次，尽管在多变量模型中调整了主要的临床混杂因素，但在我们的研究中可能存在未被测量的残余混杂因素，而这些因素可能影响血栓负荷。从我们的研究结果得出的结论不能外推到被排除的STEMI患者。
综上，血清Lp-PLA2水平升高与STEMI患者的HTB发生风险明显相关，PCI术前血清Lp-PLA2基线水平是预测患者发生HTB的重要生物标志物。这有助于改善STEMI患者的风险分层和管理，但确切机制有待进一步研究。
利益冲突：无
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