肠胶质细胞在腹泻型肠易激综合征发病中的研究
时间：2023-02-10 21:50:03 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
李林蔓，刘俊宏，王淼蕾，符博雅，李欣瑜，方 慧
1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；
2.甘肃中医药大学附属医院脾胃病科
肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种常见的慢性胃肠功能紊乱性疾病，其特征是反复发作性腹痛、排便习惯及大便性状改变[1]。IBS也被认为是一种典型的身心疾病，该病全球发病率在逐年上升，近年来我国的发病率与患病率也有持续增高的趋势[2]，其中以腹泻型IBS(IBS-diarrhea, IBS-D)最常见。该病病程长、难治愈，严重影响着人们的生活质量，给患者带来了无形的精神压力，给社会带来了严重的经济负担。IBS并不是由单一的因素引发而导致的一种简单的疾病，它是由多因素、多途径、多靶点共同导致的一种综合征。现代医学认为IBS的发病机制复杂多维，尚未得出明确的结论。目前，已证实肠黏膜屏障功能破坏、胃肠动力紊乱、脑肠互动异常、内脏高敏感性、肠道通透性增加、肠道菌群失调、社会心理等因素是IBS-D发病的重要机制。相关研究[3]发现，肠道通透性改变导致肠道水液代谢紊乱是IBS发病的一个重要因素。肠道低度炎症促进肠道通透性的增加，而肠黏膜稳态的改变也是影响肠道通透性改变的主要原因。然而，肠黏膜稳态的改变可能与肠胶质细胞(enteric glial cells，EGCs)异常活化密切相关[4]。虽然EGCs在维持肠上皮屏障完整性方面所起的作用被屡次证实，但EGCs受外界病理刺激下在肠黏膜稳态环境中发挥着复杂的双重功能：肠道保护者与肠黏膜炎症损伤的积极参与者，如何在这两者之间维持平衡效应机制目前尚不清楚。本文以EGCs过度反应对IBS-D肠黏膜稳态失调的不良后果展开阐述。
EGCs由神经嵴细胞分化而来，在肠神经系统中与神经元共同参与完整的神经调节体系[5]。EGCs围绕神经元主要分布在肠上皮黏膜神经节中，通过自身分泌相关介质的途径参与神经递质和神经调质对肠道稳态的调节过程中[6]。随着对EGCs不断深入研究，该细胞被指出不仅有营养和支持肠神经元的作用，还被认为是协调胃肠运动、参与肠道免疫屏障、维持肠上皮紧密连接完整性的重要组分，其在肠黏膜稳态调节中作用日益突显。在生理状态下，EGCs通过释放各种神经营养因子参与肠上皮细胞的分化和黏膜屏障功能的调控，尤其是胶质源性神经营养因子(glial cell-derived neurotrophic factor, GDNF)、S-亚硝基谷胱甘肽(S-nitrosoglutathione， GSNO)被认为是上皮屏障功能的活跃参与者[7]，能够促进肠道紧密连接蛋白的表达和定位，滋养肠上皮细胞，在肠道稳态中发挥重要作用。有研究[8]发现，GDNF通过抑制EGCs凋亡和减少促炎细胞因子的释放在保护肠黏膜完整性方面发挥着核心作用，其水平降低会导致肠道屏障功能的形态学和功能异常。GSNO参与调控肠道屏障功能与促进紧密连接相关蛋白ZO-1和occludin的表达增加相关，能够迅速修复肠黏膜屏障。另外，GSNO能够通过抑制炎性通路和减少炎性因子的分泌和释放，对肠道黏膜屏障起到保护作用[9-10]。
EGCs直接参与肠道稳态的调节，通过与肠黏膜上皮细胞之间的相互作用来维持肠道上皮屏障的完整性，其缺失、损伤会导致大鼠肠黏膜屏障完整性被破坏，使通透性增加，在IBS-D的发病中发挥着潜在的作用[8]。因此，EGCs被认为是肠道稳态的中央调节者，其功能的异常或缺失与IBS-D发病密切相关。随着研究的不断深入，发现EGCs破坏肠黏膜屏障与肠道炎症反应密切相关。在肠道炎症反应条件下，IL-1、IL-6和LPS等内在促炎因子刺激诱发EGCs的病理性激活，称为反应性胶质细胞增生。EGCs在胶质反应中具有高度活跃性，在对有害刺激的反应中可能会发生可塑性改变，如胶质标志物GDNF水平降低会导致小鼠肠道屏障结构的形态和功能异常，类似于炎症性肠疾病，降低肠上皮阻力，使通透性增加，加重IBS-D水液代谢紊乱的严重性；
GFAP和S100β的表达显著增加，伴随诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide，iNOS)蛋白表达的增加，促进一氧化氮(nitric oxide，NO)的释放，IL-6和IL-1β、TNF等促炎症因子释放，增加肠通透性影响肠黏膜稳态功能[11]。除此之外，这种病理性神经胶质反应还可激活炎症信号通路形成炎症级联反应，导致肠道炎症环境放大从而再次加重肠道屏障损伤。
《2020年中国肠易激综合征专家共识意见》[12]指出，IBS-D存在肠道低度慢性炎症和免疫激活，不仅导致肠道通透性增加，而且造成肠黏膜屏障功能障碍。该共识指出，IBS-D肠道炎症因子异常激活EGCs导致其病理性增殖，这种反应性胶质细胞不再维持肠黏膜结构完整性的功能，而是通过释放大量病理性介质和促炎症因子对肠黏膜屏障产生有害作用，进一步加重了IBS-D患者肠黏膜稳态失调。
2.1 病理性EGCs与肠道通透性的改变有密切相关性IBS-D的发生与肠道通透性的改变具有密切的联系，而肠道通透性的改变与肠黏膜稳态的破坏具有正相关性。一个稳定的黏膜屏障结构与功能中肠上皮细胞的连接复合体发挥着至关重要的作用。该连接复合体主要包括紧密连接(tight junction，TJ)、缝隙连接(gap junction，GJ)、黏附连接(adhesion junction，AJ)等，其中TJ是一种高度动态的结构，在维持细胞连接的持续性方面发挥了最大的影响，是引起IBS-D发病的潜在因素之一[13]。因此，肠道通透性的增加与肠上皮细胞紧密连接蛋白的异常表达密切相关。查阅国内外相关文献发现，维持肠道上皮屏障的完整性是EGCs的重要特点，但同时过度激活的EGCs释放相关病理性介质影响肠上皮紧密连接蛋白表达引起肠道通透性改变，在IBS-D的发病机制中起着重要作用[14]。相关研究[15-16]表明，EGCs释放GDNF因子进入肠上皮细胞中，可诱导细胞内肌球蛋白轻链激酶(myosin light chain kinase, MLCK)钙信号通路激活，继而催化肌球蛋白ⅡMLC 的磷酸化并诱导肌球蛋白Ⅱ的收缩，并增加了对肌动球蛋白环的张力，拉拽 ZO-1蛋白并破坏相邻肠上皮细胞之间的TJ，导致IBS-D患者肠道通透性改变和水液代谢失调。
越来越多的研究者认识到，肠神经系统和免疫细胞相互作用，能够改变肠上皮细胞通透性，是功能性肠病发病的重要机制之一。在肠道低度炎症反应中，EGCs被看作是肠道免疫系统中的重要神经反馈因子。在LPS和IFNg等促炎因子刺激条件下[17]，活化的EGCs分泌大量炎症介质并触发CD4+T细胞的异常激活，表达组织相容性复合体MHCⅡ从而使其具有抗原提呈能力，在免疫炎症反应中扮演黏膜损伤的积极参与者。EGCs参与肠道免疫反应，通过肠神经元和自身分泌的相关神经性递质等多种途径作用于肠免疫细胞。EGCs被过度激活时，反应性EGCs能够释放各种免疫细胞因子表达增加，进一步招募巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞等进入结肠黏膜，引起肠黏膜免疫炎症反应[18]，进一步表明了EGCs在IBS-D肠道中介导免疫反应参与其发病。综上所述，EGCs的过度反应能够介导肠上皮免疫细胞激活，导致胃肠道炎症反应，改变肠道屏障的通透性，进一步诱导IBS的发生与发展。
2.2 胶质反应性EGCs导致胃肠运动分泌功能紊乱IBS发病机制复杂，胃肠动力异常也是导致IBS-D发病的重要原因之一。EGCs的过度反应会导致胃肠道运动功能障碍，但目前有关异常活化的EGCs在IBS-D中引起患者胃肠动力异常的认识尚未完全清楚。研究[19-20]表明，在外界刺激下激活的EGCs调节钙离子通道提高细胞内环境的钙离子浓度，增加肠神经元的敏感性，并且通过释放ATP作用于周围的肠神经元和肌细胞，在胃肠道动力调节中占有重要因素。同时有研究[21]认为，活化的EGCs作用于肠嗜铬细胞,能够间接调节胃肠动力相关细胞因子的释放和表达，进一步导致IBS-D运动功能障碍，另外，EGCs通过表达相关炎性因子和激活炎症信号通路也是影响IBS-D胃肠动力减弱的原因之一[22]。在肠道微环境下，TLR4在EGCs和神经元中充分表达，在肠道神经元的功能活动中具有重要的调节作用。而当TLR4表达减少或缺失，EGCs处于异常激活状态并产生大量的NO因子释放，改变肠上皮屏障结构引起水、离子转运失调，导致胃肠道运动功能障碍[23-24]。也有研究表明[25]，炎症条件下IL-1、IL-4和TNF-α等促炎细胞因子的释放可以诱导EGCs异常活化，产生神经反应性胶质细胞增生并导致胃肠道功能障碍，加重IBS-D低度炎症反应。
除此之外，肠神经系统是由大量神经元和EGCs组成的复杂神经元网络，也是影响胃肠动力的重要因素。肠神经结构紊乱是功能性肠疾病发病的基础，表现为神经递质表达异常导致EGCs细胞中肠反射失常，影响肠道运动及分泌功能[26]。虽然目前胃肠动力情况在功能性肠疾病中作用机制尚不完全明确，但胶质反应性EGCs通过活化离子通道、神经递质表达异常等导致胃肠运动功能障碍，参与IBS-D的发生发展。
2.3 EGCs病理性活化诱导内脏高敏感性反应腹痛是IBS-D患者重要的临床表现，其发生程度及频率严重影响患者生活质量，而肠道高敏感性是导致IBS-D患者腹痛的重要原因之一。虽然IBS-D患者内脏超敏反应的潜在机制尚未完全阐明，但近年来有研究[27]发现，EGCs形态、数目和结构功能在内脏高敏感IBS-D动物模型中发生异常改变，说明EGCs异常表达与IBS-D发生发展有一定相关性。此研究[27]还发现，神经生长因子(nerve growth factor,NGF)表达与疼痛反应呈正相关，另外，在腹痛型IBS-D小鼠模型粪便中丁酸(肠道内由厌氧菌合成的一类短链脂肪酸)含量均增加，作用于肠道EGCs病理性激活，能够诱导小鼠结肠黏膜NGF释放增加，这说明NGF是引起IBS-D患者腹痛加重的重要因素，同时也促进IBS-D内脏高敏感性的发生。查阅国内研究发现，脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)过度表达参与诸多病理性疼痛的始终，并且与腹痛程度和频率呈正相关[28]。此外，对IBS-D模型小鼠的研究证实，结肠黏膜BDNF结合其高亲和力受体TrkB大量表达，共同参与内脏超敏反应的形成[29]。由此说明，过度激活的BDNF在IBS-D患者腹痛中发挥重要病理作用。为进一步证明此重要机制，一项研究发现,在IBS-D患者中活化的EGCs释放过多BDNF于结肠上皮中，介导丝氨酸蛋白酶活性并激活蛋白酶活化受体-2(protease activated receptor-2,PAR-2)信号通路，增加IBS-D肠道通透性，促进内脏敏感性反应增强[27]。除此之外，IBS-D模型小鼠结肠反应性EGCs病理性激活表现为胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)表达增多以及兴奋性神经递质P物质释放，增强肠神经传导敏感性，并和BDNF协同加强对IBS-D模型小鼠内脏高敏感性的诱导。
因此，IBS-D患者肠道内高敏感性反应与EGCs异常活化密切相关，通过影响相关生物学因子的释放表达和蛋白信号通路激活，进一步作用于肠神经传导的致敏性，在诱导IBS-D患者疼痛高敏化中发挥重要作用，给患者带来极大的痛苦和困扰。
IBS-D被认为是一种心理、生理、病理相互作用形成的典型身心疾病，以肠道紊乱后反复发作性腹痛伴大便异常改变为特征，病情迁延日久，严重影响了患者生活质量。目前西医主要采用对症治疗，但治疗收效甚微，中医药可弥补西医的不足，但发挥效应的机制值得探讨。基于此，我们在前期实验中发现(暂未发表)，肝郁脾虚型IBS-D模型大鼠肠道通透性增加引起肠黏膜的异常免疫反应，使肠黏膜稳态被破坏，进一步增加了肠道黏膜的渗透性，形成一个恶性循环的过程。由此可见，肠道通透性及肠黏膜屏障功能的改变在IBS-D患者中尤为显著，具有一定的研究价值。EGCs是组成肠神经系统的重要神经元，其功能复杂多维，根据其解剖位置的不同可有众多亚型从而发挥不同的效应机制，在不同条件下对肠黏膜屏障起到双向调节作用。EGCs在生理状态下是“黏膜稳态保护者”，在病理状态下则是“炎症损伤参与者”，如何减少EGCs在病理损伤的情况下肠黏膜稳态失调的不良后果，维持其生理功能是EGCs在IBS-D中的今后研究工作的一个重要方向。
故本文以EGCs异常活化后的双重效应机制对IBS-D的发病机理进行分析总结，为后期进一步研究肠黏膜上皮与EGCs的相互作用对肠黏膜稳态的调节作用提供理论基础，以期进一步阐明IBS-D的发病机制及寻找中药复方制剂的有效靶点与途径。
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