SMILE矫正近视术后功能性光学区与角膜上皮重塑的相关性
时间：2023-02-02 17:35:05 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
杨哲 夏丽坤
近年来，角膜屈光手术发展迅速，飞秒激光小切口角膜基质透镜取出术（SMILE）作为当今最流行的手术方式，成为越来越多近视患者的首要选择。SMILE是应用飞秒激光在角膜基质层扫描形成光学透镜，再将透镜从角膜周边的2 mm微切口取出，与传统的角膜屈光手术相比，不需要制作角膜瓣，不需要准分子激光切削，手术一步完成，微创、无痛、恢复快、角膜生物力学更稳定[1-4]。但无论是哪种屈光手术方式，术后的视觉质量一直是患者及家属最关心的问题。在临床上，部分患者术后会抱怨夜视力差，出现眩光、光晕等不适症状，严重影响学习和生活，有学者研究认为这些可能与术前光学区的设计和术后实际功能性光学区（Functional optical zone,FOZ）的大小有关[5-9]。本研究比较高度近视和中低度近视患者SMILE后FOZ的大小，并探究影响FOZ大小的因素，为临床上SMILE术前光学区的设计提供一定的参考价值。
1.1 对象
选取2021 年6—12 月在中国医科大学附属盛京医院近视诊疗中心接受SMILE的近视散光患者69例（135眼），男40例（78眼），女29例（57眼），年龄18～38（21.8±4.6）岁，根据手术预计矫正的等效球镜度（SE）进行分组，高度近视组：SE＜-6.00 D，共69眼；
中低度近视组：SE≥-6.00 D，共66眼。纳入标准：①年龄≥18岁；
②术前球镜度≤-10.00 D，柱镜度-0.25～-5.00 D；
③最近2 年内屈光度数稳定，且每年屈光度变化在0.5 D范围内；
④术前检查时配戴软性角膜接触镜者停戴1周以上，硬性角膜接触镜停戴3 周以上，角膜塑形镜停戴3 个月以上；
⑤所有患者均无任何眼部及全身结缔组织疾病病史。排除标准：①固视不良，无法获得高质量图像；
②手术预设光学区大小非6.5 mm。本研究遵循赫尔辛基宣言，所有研究对象在参与研究之前都阅读并签署了知情同意书。本研究通过医院伦理委员的审核，批号：2020PS743K。
1.2 方法
1.2.1 术前及术后常规检查 术前对每例患者进行全面的眼科检查，包括裸眼视力（UCVA）、最佳矫正视力（BCVA）、自动电脑验光仪（AR-1，日本NIDEK公司）验光、睫状肌麻痹验光、非接触式眼压计（KT-80，日本Kowa公司）测量眼压、超声测厚仪（SP-3000测厚仪，日本TOMEY公司）测量中央角膜厚度（CCT），眼前节裂隙灯显微镜检查、眼底检查等。使用AS-OCT（Cirrus HD-OCT Model 5000，德国蔡司公司）测量各区域角膜上皮厚度（Central epithelial thickness,CET），将直径为0～2 mm的中央区、＞2～5 mm的旁中央区、＞5～7 mm的旁周边区、＞7～9 mm的周边区的平均CET纳入研究。使用Pentacam三维眼前节分析系统（Pentacam HR，德国Oculus公司）测量并获取角膜曲率（Mean keratometric value,Km）、非球面参数角膜Q值及高阶像差。
1.2.2 FOZ的测量 分别于术前和术后3个月应用Pentacam三维眼前节分析系统进行检查，要求选择的图像质量参数＞95%，分析直径＞8.0 mm，被测者尽量在暗环境下，检查时需保持良好的中央固视，充分暴露角膜，避免检查过程中出现眨眼，每只眼测量3次并取平均值，以角膜顶点作为角膜地形图的坐标中心，要求瞳孔中心偏移量＜0.3 mm，手术前后瞳孔中心偏移量差值＜0.1 mm，以手术前后角膜前表面切向曲率差异图显示的切削轮廓作为术后的FOZ，切向曲率差值为零的区域围绕成环即切削边界，在不同的子午线（0°～180°、30°～210°、60°～240°、90°～270°、120°～300°、150°～330°）上移动光标，当角膜切向曲率差值显示为0时停止移动光标，记录两端的坐标点（x，y）和（x1，y1），再通过公式计算出6条子午线上FOZ的直径，每条子午线取值3次，6条子午线两端之间距离的平均值即为FOZ（见图1）。
图1.SMILE手术Pentacam术前与术后角膜前表面切线曲率差异图Figure 1.The difference of corneal anterior surface tangential curvature before and after SMILE surgery by Pentacam
1.2.3 手术方法 所有手术均由1名熟练的屈光外科医师使用德国蔡司公司VisuMax 3.0全飞秒激光手术系统进行。患者取仰卧位，术眼常规消毒麻醉后，让患者注视正上方绿色固视灯，术者借助显微镜和操作手柄调整手术床的位置，使术眼对准负压环上接触镜的中央，使接触镜中央与角膜顶点精准对位，当水印达到80%～90%时启动负压固定眼球，随后开始激光扫描，在激光扫描全部完成后解除负压吸引，在显微镜下确认切口和透镜后，钝性分离并取出透镜，透镜取出后检查透镜的完整性，适当冲洗，拭干并仔细对合角膜切口，手术完成。所有患者角膜帽厚度设定为120 μm，角膜帽的直径为7.6 mm，透镜光学区直径均设计为6.5 mm，过渡区为0.1 mm，透镜边缘厚度设为10～20 μm，角膜帽的周切口位于120°方位，切口长2 mm宽。
1.3 统计学方法
前瞻性临床研究。所有资料采用SPSS 25.0进行处理和分析。计量资料采用Kolmogorov-Smirnov法检验数据正态性，符合正态分布采用表示，2组患者性别构成比比较采用χ2检验，其他因素之间的比较采用独立样本t检验。术后FOZ的大小与各个参数的关系分析采用Pearson线性相关分析，通过多重线性回归分析法进行共线性诊断，准确判断影响FOZ大小的因素，并建立回归方程。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 一般资料
本研究共纳入69 例（135 眼）患者，其中男40例（78眼），女29例（57眼），年龄18～38（21.8±4.6）岁，术前SE为-1.75～-8.63（-5.41±1.50）D，术前柱镜度为-0.25～-2.50（-1.18±0.55）D，术前CCT为490～634（553±26）μm。整个随访过程中均未发生术中或术后并发症。2 组间年龄、性别、预计矫正柱镜度、CCT、CET比较差异均无统计学意义（P＞0.05），预计矫正球镜度、预计矫正SE、切削深度比较差异均有统计学意义（P＜0.001），见表1。
表1.2组患者一般资料的比较Table 1.Comparison of general data between the two groups
2.2 术后3个月手术指标的比较
术前及术后1 d、1 周、1 个月、3 个月的SE分别为（-5.41±1.50）、（+0.65±0.55）、（+0.34±0.77）、（+0.28±0.60）、（+0.34±0.47）D。术后3 个月时，所有患者的UCVA均在20/20 及以上水平，其中99眼（73%）达到20/12.5 及以上水平。62眼（46%）的BCVA与术前保持一致，73眼（54%）的BCVA较术前提高1行，无一例发生BCVA下降的情况。131眼（97%）的SE在±1.00 D以内，82眼（61%）的SE在±0.50 D以内。97眼（72%）的柱镜度在±0.50 D以内，53眼（39%）的柱镜度在±0.25 D以内。手术前后SE预测性图表显示手术达到全矫0.0209）。见图2。
图2.SMILE术后3个月的屈光结果（135眼）A：预计矫正SE同实际矫正SE比较结果；
B：SE矫正的结果，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11分别代表＜-2.00、-2.00～-1.51、-1.50～-1.01、-1.00～-0.51、-0.50～-0.14、-0.13～+0.13、+0.14～+0.50、+0.51～+1.00、+1.01～+1.50、+1.51～+2.00、＞2.00；
C：散光矫正的结果，1、2、3、4、5、6、7、8分别代表≤0.25、0.26～0.50、0.51～0.75、0.76～1.00、1.01～1.25、1.26～1.50、1.51～2.00、2.01～3.00；
D：不同时间点SEFigure 2.Refractive results at 3 months after SMILE (135 eyes)A: Spherical equivalent (SE) attempted vs achieved;B: Results of SE correction.1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11 represents＜-2.00,-2.00 to -1.51,-1.50 to-1.01,-1.00 to -0.51,-0.50 to -0.14,-0.13 to +0.13,0.14 to 0.50,0.51 to 1.00,1.01 to 1.50,1.51 to 2.00,＞2.00;C: Results of astigmatism correction.1,2,3,4,5,6,7,8 represents ≤0.25,0.26 to 0.50,0.51 to 0.75,0.76 to 1.00,1.01 to 1.25,1.26 to 1.50,1.51 to 2.00,2.01 to 3.00;D: SE at different time points.
2.3 2组患者手术前后FOZ和CET的比较
所有患者手术前透镜光学区直径均设计为6.5 mm。术后3个月时，高度近视组和中低度近视组FOZ分别为（5.10±0.17）mm和（5.26±0.24）mm，2组比较差异有统计学意义（t=-4.44,P＜0.001）。高度近视组和中低度近视组手术前后FOZ变化量分别为（1.40±0.17）mm和（1.24±0.24）mm，2组患者术后FOZ均缩小，高度近视组缩小更明显（t=-4.44,P＜0.001）。2组患者术后3个月时0～2 mm、＞2～5 mm、＞5～7 mm区域内CET较术前增加，＞7～9 mm区域内CET较术前略减少，高度近视组0～2 mm和＞2～5 mm区域内角膜上皮厚度变化量（△CET）比中低度近视组大，差异有统计学意义（t0～2mm=2.43，P=0.016；
t＞2～5mm=2.71，P=0.008）。见表2。
表2.SMILE术后3个月时2组患者角膜各区域上皮厚度变化量（μm）的比较Table 2.Comparison of the changes of corneal epithelial thickness (μm) between two groups at 3 month after SMILE
2.4 2组患者手术前后角膜Km和角膜Q值的比较
术前2 组患者角膜Km和角膜Q值比较差异无统计学意义（t=0.79，P=0.430；
t=0.13，P=0.894）。术后3 个月时，2 组患者角膜Km较术前明显减少，角膜Q值较术前明显增加，高度近视组比中低度近视组变化更大，2组Km变化量、角膜Q值变化量比较差异有统计学意义（tKm=-6.26；
tQ值=10.86，均P＜0.001）。见表3。
表3.2组患者SMILE手术前后角膜Km和角膜Q值的比较Table 3.Comparison of corneal Km and corneal Q value between two groups in patients before and after SMILE
2.5 术后FOZ与多种影响因素的相关性分析
术后1 d、1 周、1 个月、3 个月FOZ分别为（5.30±0.23）、（5.20±0.22）、（5.19±0.23）、（5.18±0.22）mm。术后3 个月FOZ的大小与手术预计矫正的SE呈正相关（r=0.51，P＜0.001）,与0～2 mm区的△CET呈负相关（r=-0.37，P＜0.001），与＞2～5 mm 区的△CET 呈负相关（r=-0.32，P＜0.001），与角膜曲率的变化量（△Km）和角膜Q值的变化量（△Q值）均呈负相关（r=-0.48，-0.39，均P＜0.001）。
2.6 影响因素的多元线性回归分析
将术后3 个月影响FOZ的因素进行多元线性回归分析，首先进行共线性诊断，发现其中△Km的自变量方差膨胀因子（Variance inflation factor,VIF）为13.62＞10，说明存在多重共线性，移除该变量后，将SE、0～2 mm区的△CET、＞2～5 mm区的△CET、△Q值作为自变量，FOZ作为因变量，再次进行多元线性回归分析，回归模型具有显著的统计学意义（R2=0.32，F=15.57，P＜0.001），结果表明SE、0～2 mm区的△CET对FOZ的影响有统计学意义（PSE＜0.001；
P0～2mm△CET=0.022），回归模型为FOZ=0.068×SE-0.022×△CET，见表4。
表4.SMILE术后实际功能性光学区的多元线性回归分析Table 4.Multiple linear regression analysis of FOZ after SMILE
2.7 高阶像差和对比敏感度
术后3 个月时，高度近视组和中低度近视组高阶像差均较术前增加，高度近视组增加更明显，2 组之间总高阶像差、球差比较差异有统计学意义（t=6.46、5.04，均P＜0.001），见表5。组间垂直彗差比较差异有统计学意义（t=-4.91，P＜0.001）。水平彗差、三叶草差异无统计学意义（t=1.32，P=0.191；
t=0.32，P=0.751）。进一步行相关性分析得出△HOA、△SA、△V-Coma与FOZ呈负相关（r=-0.59、-0.59、-0.59，均P＜0.001）。2组患者手术前后无论是暗环境还是亮环境，各个空间频率（1.5、3.0、6.0、12、18 c/d）下的对比敏感度（Contrast sensitivity,CS）差异均无统计学意义（均P＞0.05），术后3 个月时暗环境下各个空间频率下的CS均与FOZ呈正相关，亮环境下1.5 空间频率下的CS与FOZ呈正相关（r=0.33，P＜0.001），其他空间频率下的CS与FOZ没有相关性。
表5.2组患者手术前后角膜总高阶像差和角膜球差的比较Table 5.Comparison of higher order aberrations and spherical aberrations between two groups in patients before and after surgery
SMILE使激光角膜屈光手术进入了微创、无瓣的时代，由于其具有良好的手术安全性、稳定性、有效性和可预测性，成为了越来越多近视散光患者的选择。但仍有部分患者抱怨术后出现眩光、光晕、夜视力差等症状，研究表明可能与术后FOZ缩小有关[10]。FOZ是角膜在激光切削后提供功能性视觉的区域，是光学质量最高，产生像差最小的区域[11]。
本研究中术前透镜光学区直径均设计为6.5 mm，高度近视组和中低度近视组术后3个月FOZ分别为（5.10±0.17）mm和（5.26±0.24）mm，2组之间比较差异有统计学意义，且高度近视组术后FOZ更小。既往研究中Hou等[12]得出SMILE术后3个月FOZ直径为（5.34±0.23）mm，结果高于本研究，考虑与其纳入标准仅包括球镜度不超过-8.00 D，柱镜度不超过-0.50 D的患者有关。Fu等[13]得出的FOZ大小与本研究相近，同样发现屈光度与FOZ存在相关性，即手术矫正屈光度越大，术后FOZ越小。但是目前对于散光是否影响FOZ的大小仍存在争议，大多数学者认为两者之间没有关系，Ding等[14]比较了SMILE矫正高度和低度近视性散光患者术后FOZ的大小，发现在术前光学区设计和SE相似时，高度散光眼会比低度散光眼在术后有更大的FOZ，考虑是因为在相同SE下高散光眼的矫正会消耗更少的角膜组织，继而引起更少的角膜生物力学反应和更少的角膜非球面性的改变。
SMILE术后FOZ的缩小与多种因素相关，包括角膜形态的改变、角膜创伤愈合的能力和角膜生物力学的变化等[15]。角膜形态的非球面性变化是指角膜中央到周边曲率的变化[16]，是影响术后FOZ的重要因素，通常用Q值定量表示。本研究高度近视组和中低度近视组术后3个月角膜Q值分别为1.02±0.29和0.54±0.22，均较术前明显增加，角膜由术前的椭球形变为术后的扁平形，其中高度近视组角膜形态变化更大，考虑是因为高度近视组术后角膜中央组织切削过多，剩余角膜中央组织张力降低，周边角膜的张力对中央角膜组织的牵拉作用造成的[16]，同时研究得出△Q值与FOZ呈负相关，即△Q值越大，术后FOZ越小。Holladay和Janes[15]发现准分子激光手术后角膜扁平化会导致FOZ的缩小，与本研究得出的结果一致。角膜形态的改变除了角膜Q值的变化也包括角膜Km的变化，有研究者比较了SMILE和FS-LASIK术后角膜前表面的变化，发现SMILE术后角膜Km变化较小[17-18]，这可能是SMILE获得更大FOZ的原因，因此本研究将△Km和FOZ进行相关性分析，结果发现两者之间存在明显相关性。
研究发现SMILE术后角膜上皮能够通过改变自身厚度弥补角膜基质层面的不规则，使角膜表面变得光滑，这种补偿性变化称之为重塑[19]。角膜上皮重塑是当角膜表面或角膜基质发生不规则形变时，角膜代偿性增生增厚，角膜周边细胞为了恢复因手术激光切削造成的角膜曲率变化而向中央迁移，从而保持角膜良好的透明度和光学质量[20]。组织学研究显示，CET的变化主要是角膜表层细胞数量增多和基底细胞伸长造成的[21]。目前对于角膜上皮重塑是否影响术后FOZ的研究鲜见报道，Hou等[12]分析了SMILE和FS-LASIK这种手术方式术后FOZ的影响因素，发现SMILE术后CET的增加量与FOZ的减少量呈正相关，然而在FS-LASIK中两者并不存在相关性，推测与SMILE生物力学的稳定性有关。本研究将角膜上皮进行分区，明确不同区域CET与FOZ的关系，发现术后3个月0～2 mm、＞2～5 mm、＞5～7 mm区域CET较术前增加，且越靠近中央区的CET增加越明显，角膜上皮中央区0～2 mm和旁中央区＞2～5 mm区域内厚度的变化量与术后FOZ呈负相关，即角膜上皮重塑越多，FOZ越小。本研究仅分析了术后3个月时FOZ与角膜上皮重塑的相关性，至于术后更长时间两者的关系及角膜上皮重塑对FOZ的影响机制，尚需要进一步的探究。
本研究结果还发现术后FOZ的大小对视觉质量有影响。高度近视组和中低度近视组术后3个月角膜总高阶像差、球差、垂直彗差比较差异有统计学意义，且△HOA、△SA、△V-Coma与FOZ呈正相关，即FOZ越大，△HOA、△SA、△V-Coma变化越小，视觉质量越好。有专家认为当术后FOZ超过瞳孔大小的16.5%，可以有效减少高阶像差的产生，提高视觉质量[22]。本研究还得出暗环境下各个空间频率的CS均与FOZ呈正相关，然而亮环境下只有1.5 c/d的CS与FOZ呈正相关，说明FOZ对暗环境下的CS影响更大。
综上所述，SMILE在矫正近视和散光方面均有良好的安全性、有效性、可预测性及稳定性。SMILE矫正近视度数越大，术后角膜上皮重塑越明显，FOZ越小，角膜高阶像差增加越多。术后角膜上皮重塑效应和角膜非球面形态和曲率的改变均影响术后FOZ的大小。
利益冲突申明本研究无任何利益冲突
作者贡献声明杨哲：收集数据，参与选题、设计及资料的分析和解释；
撰写论文；
根据编辑部的修改意见进行修改。夏丽坤：参与选题、设计及资料的分析和解释；
修改论文中关键性结果、结论；
根据编辑部的修改意见进行核修
