放射学阴性中轴型脊柱关节炎评估和治疗新进展：2021年澳大利亚共识声明解读

谷金玉，夏迪，李法杰，万田豪，李凯明，李玲慧，张清

脊柱关节炎(spondyloarthritis，SpA)是具有典型临床特征的慢性炎性疾病，主要包括由骶髂关节炎和脊柱炎引起的腰背部疼痛，但也有外周关节炎及一定特征的关节外表现，如银屑病、葡萄膜炎或炎性肠病(IBD)[1]。2009年，国际脊柱关节炎协会(ASAS)提出了中轴型脊柱炎(axial spondyloarthritis，axSpA)和外周型脊柱炎的分类标准[2-3]。其中，中轴型脊柱炎包括强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)和放射学阴性中轴型脊柱关节炎(non-radiographic axial SpA，nr-axSpA)，AS患者的放射影像学异常与骶髂关节炎一致，但在nr-axSpA患者的X线片上，此类表现并不明显。针对放射学阴性中轴型脊柱关节炎，2021年澳大利亚发布了“放射学阴性中轴型脊柱关节炎评估和治疗的共识声明”(以下简称“声明”)[4]，笔者充分研读“声明”的基础上，并与2019年美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)和美国脊柱炎协会(Spondylitis Association of America，SAA)建议：强直性脊柱炎和放射学阴性中轴型脊柱关节炎的治疗(更新版)(以下简称“ACR/SAA意见”)进行对比[5]，结合目前相关最新研究进展，对该“声明”进行解读评述。

目前经典的强直性脊柱炎的诊断标准是1984年改良的纽约标准，2009年ASAS明确提出中轴型脊柱关节炎诊断标准：小于45岁慢性腰痛持续3个月以上，若X线或MR提示骶髂关节炎联合一项SpA特征或者人白细胞抗原-B27(HLA-B27)阳性联合2项SpA特征即可诊断。依据这2项标准产生了放射学阴性中轴型脊柱关节炎的定义。符合2009年ASAS中轴型脊柱关节炎诊断标准但排除经典的AS患者界定为放射学阴性中轴型脊柱关节炎，即MR提示骶髂关节炎联合1项SpA特征或者HLA-B27阳性联合2项SpA特征。“ACR/SAA意见”在本部分涉及较少，所以本部分主要参考“声明”解读。

1.1 临床特征 nr-axSpA与AS在疾病的一般特征(发病年龄和HLA-B27阳性率)、主要特征[炎性腰背痛、关节炎、附着点炎、疾病活动指数(BASDAI) 评分、患者总体评价和疼痛程度]、骨关节外表现(银屑病、葡萄膜炎等发生率)均无明显差别。不同的是AS患者C反应蛋白(CRP)及AS患者放射学进展评分系统积分(mSASSS积分)水平均高于nr-axSpA，这提示nr-axSpA患者的炎性反应水平较低，脊柱的影像学进展更缓慢。“声明”指出对疑似nr-axSpA的患者应进行全面的病史和体格检查以确定axSpA的特征、鉴别诊断及常见的并发症。

炎性背痛 (IBP) 病史是axSpA的主要特征。典型的IBP呈现出许多非特异性或机械性背痛所没有的特征，如休息后无缓解、夜间疼痛，以及随着运动而改善的清晨疼痛和僵硬。同时IBP对nr-axSpA具有高敏感度(74%) ，但特异度低(40%)，与在axSpA中观察到的值相似(分别为94%和25%)[6]。疑似nr-axSpA 的病史和检查应包括纤维肌痛，合并纤维肌痛在 nr-axSpA 中很常见，在纤维肌痛队列中发现10%患者是 axSpA，其中大多数符合ASAS分类标准的患者MR呈阳性[7]。在临床实践中应意识到中轴性脊柱炎和纤维肌痛症状的重叠，同时有nr-axSpA症状应考虑合并的可能。

SpA的其他临床特征也对nr-axSpA 有预测价值，包括足跟附着点炎、银屑病、葡萄膜炎、炎性肠病、外周炎性关节炎，以及对非甾体抗炎药的良好反应。“声明”指出NSAID 的良好反应、晨僵> 30 min和CRP升高的组合具有高敏感度(90%)和中等特异度(67%)[8]。体格检查中最有证据的检查结果是“4”字试验。SPA家族史提高了患有nr-axSpA的可能性，但如果HLA-B27确定为阴性，指南认为SPA家族史无参考价值。

1.2 影像学及实验室检查 nr-axSpA患者具有axSpA的特征，但在X线片上没有明确的骶髂关节改变。“声明”不建议应用计算机断层扫描(CT)进一步排查nr-axSpA。临床怀疑为nr-axSpA的患者应采用骶髂关节MR检查，“声明”建议观察T1和STIR相结合。STIR观察急性骶髂关节炎(以BMO表示)，T1显示慢性结构改变，有利于对患者整体的评估。BMO的检测对于诊断至关重要，因为STIR序列成像能够获得比较均匀的脂肪抑制效果，STIR较T2脂肪抑制序列更受青睐，而含钆造影剂增强扫描的DWI和T1与STIR比较没有额外的诊断价值。此外，骶髂关节韧带急性炎性反应的评估对诊断无参考意义。axSpA可引起腰椎、胸椎和颈椎MR的特征性改变，但这些特征对诊断特异性不足，也没有得到验证。在疑似nr-axSpA中，HLA-B27为阴性，需重复MR检查，以免漏诊，但不建议行脊柱X线检查，这一点与“ACR/SAA意见”是一致的。另外，对于疾病稳定期，在“ACR/SAA意见”不推荐行脊柱或骨盆MR评估疾病活动性。

“声明”指出考虑诊断nr-axSpA时应测量CRP、HLA-B27。在nr-axSpA RCT的安慰剂组中，50%CRP正常的受试者在平均7次测试后的16周内出现CRP升高[9]。所以临床中高度怀疑nr-axSpA患者应重复检测CRP。HLA-B27阳性对axSpA诊断具有很高的预测价值，但没有相关特异性数据表明其对nr-axSpA的预测价值。HLA-B27和ASAS阳性MR高度提示nr-axSpA。

“声明”还提到诊断中的注意事项，ASAS分类标准对nr-axSpA的诊断有一定价值，但不应作为个体患者的诊断标准。分类标准不应该作为一个诊断列表应用，但可以看做是一份有价值的特征列表，有助于临床医生评估症状、并发症和后遗症等。

“声明”和“ACR/SAA意见”治疗内容都包括了运动和物理治疗，但证据等级都很低，大部分是根据包含nr-axSpA的AS研究作出的推断。“ACR/SAA意见”将治疗方法分为活动性nr-axSpA和稳定性nr-axSpA治疗。对于活动性nr-axSpA,ACR/SAA强烈建议应用物理治疗，在某些条件下推荐主动物理治疗干预(监督下运动)，不推荐被动物理治疗干预(按摩、超声波、热疗)。另外，运动疗法不建议水上运动，而推荐地上项目。“声明”则强调长期、定期的锻炼作用，其中挪威工作组一项高强度间歇训练(HIIT) 干预axSpA(30%nr-axSpA，70%AS)RCT试验研究表明，HIIT和阻力训练(每周3次，持续3个月)与无运动的对照组比较，结果指标[ 强直性脊柱炎疾病活动性指数(ASDAS)、强直性脊柱炎功能指数(BASFI)、Bath强直性脊柱炎测量指数(BASMI)]和腰围有微小改善，基于症状的疾病活动指标BASDAI略有改善[10]。与“ACR/SAA意见”不同的是，“声明”并不反对水上运动。西班牙一项应用水上运动疗法治疗axSpA的RCT试验显示，能够改善生活质量、BASFI、BASDAI及关节疼痛、肿胀和晨僵[11]。

值得注意的是，“声明”认为物理疗法是一种低风险的干预措施，可以解决包括NSBP在内的多种背痛原因，建议诊断不明确的nr-axSpA，可尽早开始低风险的运动和物理治疗。

3.1 非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs) “声明”及“ACR/SAA意见”均强烈推荐非甾体抗炎药作为nr-axSpA的一线药物治疗。“声明”指出非甾体抗炎药可以缓解炎性和非炎性背痛，对于nr-axSpA背痛尤为适合。一项axSpA 的非对照研究发现，在最大耐受剂量下，应用非甾体抗炎药的患者临床症状显著改善，达到30%～57%的ASAS40和29%的BASDAI50[12]。一项针对AS的非甾体抗炎药的Cochrane系统综述发现，中等到高质量的证据表明其对中轴症状有益[13]。

“ACR/SAA意见”中强调持续使用要优于按需使用，并且指出对于nr-axSpA活动期经过NSAIDs治疗后仍处于活动期，强烈推荐使用肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)，但没有推荐首选特定的TNFi。在TNFi使用禁忌时，在某些条件下推荐使用司库奇尤单抗(secuki-numab，SEC)或依奇珠单抗(ixekizumab，IXE)，且治疗效果优于柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤或托法替布。

3.2 缓解病情的抗风湿药(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)

3.2.1 传统合成DMARDs(csDMARDs)：传统合成DMARDs代表药物有甲氨蝶呤(MTX)、柳氮磺吡啶(SSZ)、来氟米特(LEF)及新型合成药物艾拉莫德(IGU)等。“声明”中表示传统合成DMARDs在治疗nr-axSpA无法改善其轴性症状。“声明”中的柳氮磺吡啶多项RCT试验也证实这一点，但对于具有周围表现的nr-axSpA可以考虑使用柳氮磺吡啶。一项随机对照试验报道了柳氮磺吡啶对外周疼痛评分的改善，但未发现对关节肿胀、压痛计数和CRP的改善[14]。柳氮磺吡啶治疗脊柱关节炎在临床中是常见的，但缺乏高质量的证据。因为DMARDs的低风险和低成本，可作为治疗周围性关节炎的初始治疗选择，这一点和澳大利亚2014年的“声明”是一致的。

不同的是，在“ACR/SAA意见”中，对于使用非甾体抗炎药后仍有活动性的放射学阴性中轴性脊柱炎患者，在某些条件下推荐使用柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤或托法替布，且治疗效果优于不使用上述药物，但仅限于TNFi禁忌时的次选药物。

3.2.2 生物制剂

3.2.2.1 肿瘤坏死因子抑制类药物(tumor necrosis factorinhibitor，TNFi) “声明”及“ACR/SAA意见”均将TNFi作为生物制剂类的一线推荐。在“声明”中，TNF抑制剂对nr-axSpA轴向症状的疗效已被4项符合ASAS分类标准的大型随机安慰剂对照试验证实。在nr-axSpA中进行抗TNF的试验显示了良好的ASAS40反应，范围从32%～57%。TNF抑制剂对于axSpA相关的急性前葡萄膜炎也有一定效果，在一项单一的开放试验中，葡萄膜炎红斑下降了87%[15]。TNF抑制剂也被认为可以显著改善axSpA患者的神经末端炎，并伴有罕见的不良事件，如严重感染或注射部位的反应。同时它们也是银屑病和炎性肠病的既定治疗方法，当合并这些疾病时，“声明”推荐更倾向于使用TNF抑制剂。

“ACR/SAA意见”在生物制剂的使用种类方面相较“声明”更广泛，并在TNFi应用上给出了一些细化的推荐。经过NSAIDs治疗后仍处于活动期时，生物制剂的推荐顺序依次为 TNFi、SEC或IXE、托法替布(to-facitinib，TOF)。某些情况下不推荐小剂量甲氨蝶呤与TNFi一起使用。正在接受TNFi和 NSAIDs或传统合成抗风湿药治疗者，在某些条件下推荐继续使用TNFi单药而不是继续使用2种药物治疗。

2019年的“ACR/SAA意见”中，对于TNFi原发失效的nr-axSpA患者，在某些情况下推荐使用SEC或IXE;对于TNFi继发失效的nr-axSpA患者，在某些情况下推荐换用另一种TNFi。“ACR/SAA意见”还指出了减停药相关推荐意见，治疗上不推荐仅基于ASDAS<1.3(或 2.1)的目标治疗。“ACR/SAA意见”不推荐稳定期生物制剂减量或者停用，推荐维持生物制剂单药治疗。但在临床实践中，基于疗效及成本的考虑，密切监测疾病活动下谨慎使用生物制剂的方式可能更易被我国骨科、风湿科医生及患者接受。

3.2.2.2 IL-17抑制剂 白介素17A(IL-17A)抑制剂是治疗nr-axSpA领域中的创新药物，主要有SEC、IXE。“ACR/SAA意见”及“声明”将这类药物推荐顺序在TNFi之后。一项为期52周的随机双盲对照研究，在欧洲、亚洲、北美和南美等15个国家的107个地点进行，结果对ASAS40评估患者整体性疼痛、功能和炎性反应中，从基线改善40%甚至更多，并且疼痛绝对改善2个单位或更多(范围0～10)，剩余的1项无任何恶化[16]。“声明”中一项大型安慰剂对照随机试验证实IL-17抑制剂能够改善nr-axSpA轴向症状，其对ASAS40的反应为35%～42%[17]。在nr-axSpA治疗中，IL-17抑制剂目前尚未与TNF抑制剂进行直接比较，但二者严重不良事件发生率相似。IL-17抑制剂对银屑病非常有效，对AS的肾炎也有显著的影响，但不能改善炎性肠病(IBD)，也没有证据表明对前葡萄膜炎的疗效[18-19]。IL-17 抑制剂作为TNFi治疗nr-axSpA后的次选药物在国内临床中应用尚少。

3.2.2.3 JAK抑制剂 近年来，JAK抑制剂的出现，使风湿免疫性疾病的治疗跨入全新时代，也为中轴性脊柱炎治疗带来了新思路。研究表明，JAK抑制剂能够直接阻断与SpA发病相关的主要细胞因子通路(主要包括IFN-γ、IL-7、IL-12、IL-15、IL-22和IL-23)，另外TNF-α、IL-1和IL-17等细胞因子虽然独立于JAK信号之外，但其表达受JAK依赖性细胞因子调节，因此JAK抑制剂可直接或间接阻断达到抑制炎性反应、缓解疾病的效果[20]。目前治疗中轴性脊柱关节炎的主要JAK抑制剂有TOF、巴瑞替尼(baricitinib)。“ACR/SAA意见”将其作为生物制剂类最后的推荐。笔者查阅国内外文献，尚未发现单独针对nr-axSpA的高等级证据。但JAK抑制剂能够有效缓解AS的相关症状，一项干预活动性AS患者的随机对照试验发现，在第16周ASAS20改善情况明显优于安慰剂(56.4% vs. 29.4%)[21]。

2021年12月，美国FDA批准了口服小分子JAK抑制剂托法替尼的补充新药申请(sNDA)，可用于治疗对TNF抑制剂反应不足或不耐受的AS成人患者，这是继包括类风湿性关节炎(RA)、银屑病关节炎(PsA)、溃疡性结肠炎成人患者和2岁以上多关节型幼年特发性关节炎(pcJIA)患者的第5个适应证，对于临床骨科及风湿病医师和广大脊柱关节炎患者而言，无疑是一个利好消息。然而目前安全性方面尚不明确，仍需更多的权威研究进一步探讨，未来JAK抑制剂的安全性及对nr-axSpA的疗效和预后也将是本领域研究的热点。临床医生应谨慎考虑托法替尼的好处和风险后决定是否开始或继续让患者服药。

3.3 糖皮质激素 “声明”明确指出全身性糖皮质激素在nr-axSpA的治疗中没有明确的作用，骶髂皮质类固醇注射在nr-axSpA的治疗中作用有限。全身性糖皮质类固醇并没有一致的有益证据，对于轴向症状的改善中也没有明确的证据，应采用更安全和更有效的替代方案。骶髂皮质类固醇注射可考虑用于axSpA相关的急性骶髂炎的治疗，但其作用持续时间有限。一项研究报道了骶髂关节注射皮质类固醇治疗MR骶髂炎(52%AS，48%nr-axSpA)的疗效，其中试验组VAS疼痛评分明显改善，且是对照组VAS疼痛评分降低程度的2倍[22]。

与“声明”相同，“ACR/SAA意见”强烈不推荐使用全身性糖皮质激素进行治疗，但是经过NSAIDs治疗后仍存在单纯活动性骶髂关节炎者，在某些条件下推荐局部注射糖皮质激素优于不注射糖皮质激素，经过NSAIDs治疗后仍存在活动性起止点炎或仍存在活动性外周关节炎者，在某些条件下推荐局部注射非肠道作用的糖皮质激素要优于不注射糖皮质激素，“ACR/SAA意见”还强调应避免在跟腱、髌腱和股四头肌肌腱周围进行注射。

与“ACR/SAA意见”及其他相关指南不同，“声明”纳入了nr-axSpA对功能和生活质量的影响及相关的预测因子。nr-axSpA的功能损伤与AS相似，在轴向脊椎关节炎疾病活动、精神和身体损伤、生活质量评分和睡眠结果方面的得分基本相同。疾病活动对生活质量、功能和工作参与得分有很强的预测性，这些结果在治疗后有所改善。疾病活动性也与疲劳相关，虽然在使用肿瘤坏死因子抑制剂后，仅观察到疲劳有轻微的改善，但也是功能和生活质量较差的预测因子[23-24]。此外，纤维肌痛也是疾病活动性评分较高和生活质量评分较低的既定因素。

“声明”还提出患者教育的重要性，它是nr-axSpA管理的关键部分。一项法国axSpA队列研究中，消极信念很大地阻碍nr-axSpA管理，如认为体育活动可以引发或增加疾病活动、疾病是偶然或运气不好的观念等[25]，而这种消极信念与较高的心理压力和不充分的健康教育有关。虽然这些观察性研究肯定了信念的重要性，但并没有高质量的证据表明教育可以促进改善nr-axSpA。但疾病相关信念、一般知识普及和疗效之间的这种联系使健康知识普及在nr-axSpA管理中发挥着关键作用。推荐疾病教育的原因还包括提高药物依从性和对不良反应的认识、发现关节外的表现及提高就诊率等。目前国内风湿病医生也开始意识到患者教育的重要性，“声明”指出，最好是专科护士基于个性化需求向患者提供与疾病相关的教育，可以提高自我效能、自我管理、依从性、应对技能及身体和心理状态[26]。

放射学阴性中轴性脊柱关节炎的诊断和治疗对所有的临床医生来说都具有挑战性。“声明”共提供了22个循证共识，“ACR/SAA意见”在nr-axSpA的治疗部分提供了28项建议，笔者将“声明”和“ACR/SAA意见”结合目前最新研究进展进行了总结(见图1)。总体上，对疑似nr-axSpA的初步评估应包括病史、特征和背部症状、HLA-B27检测、CRP和X线片。骶髂关节MR的T1和STIR结合临床特征有极大的诊断价值。而在诊断不明确时可以采取实用的措施，如重复检查MR和CRP，开始包括非甾体抗炎药、运动和理疗在内的低风险治疗等。初始管理应包括定期锻炼计划和NSAIDs治疗。如果nr-axSpA的诊断明确，并且尽管应用初始管理后，疾病活动度仍然很高，则可以考虑生物制剂治疗。在临床实践中，应结合患者的具体情况(并发症、疗效、经济成本等)，综合考虑“声明”和“ACR/SAA意见”的适宜性，做出个体化、专业化的临床决策。

注：a. “声明”推荐；
b.“ACR/SAA建议”推荐；
a/b.二者共同推荐

目前对nr-axSpA的理解国内外仍然存在一定争议，有学者认为nr-axSpA与AS在临床特征、HLA-B27阳性率均无明显差别，BASDAI指数也相近，因此nr-axSpA属于同一疾病在病程不同阶段的表现，属于早期的AS。另有学者则认为nr-axSpA不等同于早期AS，nr-axSpA较AS临床异质性更强，不仅体现在HLA-B27阳性率、男性比例的差异，nr-axSpA的预后也多样化。MR显示骶髂关节骨髓水肿在诊断nr-axSpA有极大价值，但仍有很大比例病理检查显示骶髂关节存在组织学炎性反应，MR未能检测出炎性反应变化，说明骶髂关节病理检查较MR能更早发现早期骶髂关节炎，更有利于nr-axSpA的早期诊断。因此，探究nr-axSpA的病因病理机制、nr-axSpA与AS的关系及预后都是未来值得深入研究的方向。

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