胃神经内分泌肿瘤的临床特征及手术治疗相关并发症分析
时间：2023-01-24 11:05:05 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
于冈，赵林勇，胡建昆
四川大学华西医院胃癌中心、胃癌研究室，四川 成都 610041
神经内分泌肿瘤是一类罕见病，但随着内窥镜检查、微生物等诊断技术的提升，其发病率和患病率均呈显著上升趋势[1-2]。根据2019年WHO胃肠胰神经内分泌肿瘤分级标准[3]，神经内分泌肿瘤可分为神经内分泌瘤、神经内分泌癌和混合性腺神经内分泌癌。胃神经内分泌肿瘤(gastric neuroendocrine neoplasm， G-NENs)由此演变而来，G-NENs极为罕见，仅占身体所有神经内分泌肿瘤的6%，在胃所有肿瘤中的占比不到2%[4]。G-NENs分为3个亚型：胃神经内分泌瘤(gastric neuroendocrine tumors，G-NETs)、胃神经内分泌癌(gastric neuroendocrine carcinoma，G-NEC)以及胃混合性腺神经内分泌癌(gastric mixed adeneuroendocrine carcinoma，G-MANEC)[5-6]。G-NETs 相对比较常见，且预后较好。G-NEC侵袭性强，易发生淋巴结和远处转移，预后较差。G-MANEC是指同时具有腺管形成的经典型腺癌和神经内分泌肿瘤形态特点的上皮性肿瘤，每种成分至少各占肿瘤30%[7-8]，均为恶性。
胃根治手术治疗是G-NENs病人的常用治疗手段[9]。为了减少G-NENs病人的手术治疗并发症，降低术后肿瘤复发，改善G-NENs手术病人的预后，分析其临床病理特征、探讨术后并发症发生风险、评估生存预后危险因素，显得尤为重要。本研究回顾性分析了2008年1月至2019年2月期间在四川大学华西医院术后病理证实为G-NENs病人的临床病理资料和随访资料，分析其临床病理特征和探讨术后相关并发症及生存预后，以期提高对G-NENs的诊治效率。
一、病例资料
本研究纳入从2008年1月到2019年2月期间在四川大学华西医院行胃根治术、术后病理证实为G-NENs的病人72例，排除：(1)合并其他肿瘤的病人28例，包括：胃神经鞘瘤16例，胃腺癌8例，胃间质性肿瘤3例以及胃鳞状细胞癌1例；
(2)临床资料不完整的病人4例；
(3)失访病人4例。最终纳入病例36例进行研究。将病人分为3组进行分析研究：G-NETs组9例、G-NEC组18例、G-MANEC组9例。该数据库的成立及实际使用均获得了四川大学华西医院生物医学伦理委员会审批同意(批件号：2014年审215号)。
二、观察指标
回顾性分析36例G-NENs病人的性别、年龄、体质量指数(BMI)、术前危险因素、肿瘤相关信息以及术后信息。术前危险因素为：术前血红蛋白、术前白蛋白、是否吸烟、有无腹部手术史、是否患有哮喘、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、糖尿病以及心脏相关疾病[10]和美国麻醉医师协会(ASA)分级；
肿瘤相关信息包括：肿瘤部位、肿瘤最大直径、切除部位、术后重建方式、肿瘤分化程度、肿瘤TNM分期[8]等；
术后信息：术后住院时间、抗生素使用情况、术后流质饮食时间、术后并发症以及Clavien-Dindo[11]并发症分级等信息。
三、随访
所有术后病人均通过门诊或者电话进行随访。术后随访频率具体为：术后2年内每3个月随访一次，第3年开始每6个月随访一次，直至病人死亡。术后生存时间为主要结局指标，其计算方式为手术当天至病人死亡或者最后一次随访时间(末次随访时间为2021年10月)。
四、统计学方法
一、G-NENs基线分析
(一)病人的年龄及性别比例
本研究纳入的36例G-NENs病人年龄为(57.2±2.2)岁，年龄范围为24～74岁。男性31例(86.1%)，女性5例(13.9%)。男女比例为6.2∶1。男性年龄为(58.9±2.4)岁，女性年龄为(46.8±3.0)岁，两者差异无统计学意义(P>0.05)。
(二)不同临床分型G-NENs病人的术前影响因素分析
1.术前临床病理特征分析 全部36例G-NENs病人中，G-NETs病人(9例)∶G-NEC病人(18例)∶G-MANEC病人(9例)=1∶2∶1。G-NETs组、G-NEC组、G-MANEC组术前血红蛋白分别为(131±16) g/L、(117±22) g/L、(123±18) g/L，术前白蛋白分别为(42.7±4.1) g/L、(37.9±3.7) g/L、(41.1±3.8) g/L。G-NETs组、G-NEC组、G-MANEC组三组病人比较，在性别、BMI、术前血红蛋白、术前白蛋白、腹部手术史方面差异均无统计学意义(均P>0.05)。年龄按≤60岁和>60岁划分，三组病人年龄差异有统计学意义(χ2=9.251，P=0.010)。在ASA分级中，三组病人ASA分级差异有统计学意义(χ2=10.534，P=0.032)。(表1)
2.肿瘤相关临床病理特征分析 全部G-NENs病人中，G-NETs组、G-NEC组、G-MANEC组三组病人比较，在肿瘤纵向部位、肿瘤大小、重建方式、T分期、M分期、TNM分期上差异均无统计学意义
表1 不同临床分型G-NENs病人的术前临床病理特征分析
(均P>0.05)。三组病人在肿瘤横向生长部位(χ2=14.867，P=0.005)、切除方式(χ2=16.417，P=0.012)、肿瘤分级(χ2=22.792，P=0.001)、淋巴受累(χ2=6.370，P=0.041)上差异均有统计学意义。(表2)
表2 不同临床分型G-NENs病人的肿瘤相关临床病理特征分析[例(%)]
二、G-NENs并发症的危险因素分析
术后13例(36.1%)发生并发症，G-NETs 1例(11.1%)，G-NEC 10例(55.6%)，G-MANEC 2例(22.2%)，见表3。进一步评估G-NENs发生术后并发症的危险因素，将病人性别、年龄、BMI、术前血红蛋白、术前白蛋白、术前血糖、是否吸烟、是否做过腹部手术、术中输血、ASA分级、肿瘤分型、肿瘤大小、肿瘤分化程度、手术切除方式、手术重建方式、TNM分期[8]纳入分析。Logistic单因素回归分析结果提示，BMI[OR=0.220，95%CI(0.970，1.709)，P=0.087]及术前白蛋白[OR=6.375，95%CI(1.421，28.603)，P=0.016]对病人术后并发症的影响相关度较大，而其他临床病理因素，如性别、年龄、BMI、术前血红蛋白、术前白蛋白、术前血糖因素均不是术后并发症发生的危险因素。将二者纳入多因素回归模型，结果显示仅有术前白蛋白[OR=6.000，95%CI(1.147，31.397)，P=0.034]是影响术后并发症的独立危险因素，说明考虑混杂因素后，BMI不再是影响术后并发症的独立危险因素，详见表4。
三、G-NENs生存分析及其危险因素
本研究分析了不同类型G-NENs病人的生存率，发现G-MANEC和G-NEC、G-NETs的3年生存率分别是31.6%、32.3%、72.3%，G-NETs生存率高于G-MANEC和G-NEC，见图1。在评估影响G-NENs的生存预后因素中，采用Cox回归模型进行分析。单因素显示以下危险因素对G-NENs病人术后生存状况相关性较大：术前血红蛋白[HR=0.216，95%CI(0.049，0.950)，P=0.043]，术前白蛋白[HR=17.012，95%CI(2.256，128.294)，P=0.006]，肿瘤分型[HR=0.950，95%CI(0.092，9.321)，P=0.078]，肿瘤大小[HR=0.135，95%CI(0.018，1.021)，P=0.052]，肿瘤纵行部位[HR=2.184，95%CI(0.970，4.919)，P=0.059]，T分期[HR=8.600，95%CI(1.430，151.738)，P=0.019]，M分期[HR=31.368，95%CI(3.025，325.258)，P=0.004]。术前血红蛋白低于110 g/L，肿瘤最长径不低于4 cm，肿瘤生长于胃小弯处或发生远处转移的G-NENs病人，其生存预后较差。将这些因素纳入Cox回归模型分析后，显示G-NENs病人独立生存预后因子为：术前血红蛋白[HR=0.204，95%CI(0.056，0.750)，P=0.017]、肿瘤大小(HR=0.130，P=0.013)、M分期[HR=27.940，95%CI(2.855，273.407)，P=0.011]，见表5。
神经内分泌肿瘤可发生于身体各个部位的神经内分泌细胞，以消化道最常见[12]。本研究中，总共纳入了G-NENs病人共36例，其中G-NETs 9例，G-NEC 18例，G-MANEC 9例。三种临床分型的G-NENs中，G-NEC相对较多，可能与G-MANEC病人不易发现以及一部分G-NETs病人行内镜下切除有关，因此可加强诊断，提高确诊率，避免恶性肿瘤病人按良性处理而导致漏诊[13]。通过对不同临床分型G-NENs病人的影响因素分析，我们发现G-NEC病人相对年龄较大，G-NETs主要位于胃体，而G-NEC和G-MANE主要位于胃底和胃窦部，且淋巴结阳性比例和远处转移比例较高，肿瘤TNM分期较晚。
表3 G-NENs病人术后并发症及危险因素预测分析
表4 胃神经内分泌肿瘤并发症危险因素Logistic分析
表5 胃神经内分泌肿瘤的Cox生存分析
胃根治术是治疗G-NENs的一种常见治疗方式。在所有36例胃根治术治疗的G-NENs病人中，G-NETs组、G-NEC组和G-MANEC组病人平均术后住院时间分别是6.9 d、9.9 d和10.9 d。G-NEC组和G-MANEC组病人术后平均住院时间明显多于G-NETs组，说明G-NEC及G-MANEC病人相对于G-NETs病人术后需要更长时间恢复。术后并发症是影响G-NENs预后的重要指标。G-NETs、G-NEC、G-MANEC术后并发症发生率分别为11.1%、55.6%、22.2%，差异有统计学意义(P=0.046)。G-NEC术后并发症风险更高，因此，在临床上，G-NEC病人术后并发症的预防和处理更应该受到我们的重视。
本研究中，单因素分析了G-NENs手术并发症的危险因素，结果显示病人BMI、术前白蛋白水平是影响病人术后并发症的危险因素；
多因素Logistic回归分析结果显示，病人术前白蛋白水平是影响病人术后并发症的独立危险因素。Gibbs等[14]研究表明，术前血清白蛋白水平能够很好地预测病人术后并发症发生率和病死率。这可能与术前低蛋白水平病人本身营养状态差，组织愈合能力不佳且手术耐受性差有关[15]。所以，术前保证G-NENs病人的血清白蛋白水平能够有效地预防G-NENs病人术后并发症的发生[16]。
本研究结果显示，G-NEC组和G-MANEC组病人生存预后差异较小，而G-NETs组病人生存预后明显优于G-NEC组及G-MANEC组病人(图1)。研究中术前血红蛋白、肿瘤大小、M分期是影响G-NENs病人生存的独立预后因素。而有研究[10，17-18]显示，肿瘤大小、侵袭深度以及淋巴结转移是影响G-NENs，尤其是G-NEC术后生存的重要预后因素。梁文全等[19]对240例G-NENs的临床病理特征及预后分析显示，G-NENs病人存在淋巴结转移和远处转移则提示病人预后较差，这与我们的分析结果较为一致。也有研究表明[20]，G-NEC或G-MANEC病人的预后较差，更容易发生远处复发。针对G-NEC或G-MANEC病人更差的预后，我们可以根据危险因素来制定合适的预防治疗策略，以提高G-NEC或G-MANEC病人的长期生存率。同时，我们还发现病人术前血红蛋白含量越高，病人术后生存状况越差，原因可能是这些G-NENs病人在围术期内输注含血红蛋白血液，从而导致其术前血红蛋白含量升高，而病人本身体质较弱，手术耐受性较差，术后恢复能力差，预后相对较差[16]。而病人术前白蛋白含量越高，术后生存状况越好，这说明术前保证G-NENs病人的血清白蛋白水平、预防低蛋白血症有利于病人术后生存时间的延长。Li等[21]研究显示，围手术期并发症的发生可以降低病人术后生存率，还可以增加病人的病死率，这一点在我们的研究结果中没有体现。
本研究不足之处主要在于样本量较少，这会对研究结果造成偏差。可能需要多中心的大宗临床病例报道来进一步证实该研究的观察结果。
综上所述，胃根治术后G-NENs病人中，G-NEC比例较高，易转移，肿瘤分期较晚，术后并发症发生率更高，术后生存时间较差。低蛋白血症是G-NENs术后发生并发症的独立危险因素，术前血红蛋白、肿瘤大小、肿瘤远处转移是G-NENs生存的独立预后因子。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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