抑郁症与胰岛素抵抗研究进展*
时间：2023-01-23 11:20:05 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
抑郁症是常见的精神疾病之一，严重影响患者的生活质量，给全球造成了极大的经济负担[1,2]。至今为止，抑郁症的发病机制还未研究清楚。既往研究报道胰岛素抵抗等内分泌代谢系统的紊乱参与了抑郁症的发生发展。胰岛素抵抗现被定义为机体对胰岛素生理效应的敏感性降低，导致胰岛素无法发挥正常的生物学效应[3]。除了典型的外周胰岛素抵抗外，胰岛素抵抗还被证明发生在大脑中[4]。脑胰岛素抵抗的定义与外周胰岛素抵抗相似，是指神经细胞膜上的胰岛素受体(Insulin Receptor, InsR)、胰岛素受体底物1(Insulin Receptor Substrate 1,IRS-1)自磷酸化水平下调，导致中枢神经系统对胰岛素的敏感性降低，对学习记忆等认知功能产生负面影响。胰岛素抵抗和抑郁症具有高共患率特点，表明它们之间具有双向作用[5]。本文将对目前抑郁症中的胰岛素抵抗相关研究进行综述。
流行病学证据表明抑郁症患者存在体内平衡失调的生物学途径，这些生物通路的改变可能解释了抑郁症和代谢疾病(如胰岛素抵抗、代谢综合征、糖尿病)之间共同的病理生理机制，并有望成为未来治疗干预的新靶点。
一项荟萃分析发现，2型糖尿病(Diabetes Mellitus Type 2，T2DM)患者罹患抑郁症的概率是健康人群的2倍[6]，每4例T2DM患者中就有1例患有抑郁症，而罹患抑郁症的成年人患T2DM的风险较健康人群增加了37%[5]。当T2DM与抑郁症同时存在时，患者的生活质量更低，并且还会导致治疗依从性降低、并发症发生率升高，以及更严重的生产力损失和病死率升高[7]。
已有大量研究表明T2DM和抑郁症有相似的病理生理及发病机制。胰岛素抵抗是许多T2DM和抑郁症患者共有的代谢异常，已被既往研究证实为抑郁症与T2DM之间的共同发病机制之一。患有抑郁症的儿童表现出更高的胰岛素抵抗，同时抑郁症的发生也可以预测胰岛素抵抗的恶化[8]，且具有胰岛素抵抗风险的个体，包括存在高胆固醇、肥胖、高龄和高血压等，患抑郁症的风险也更大。
大脑被认为是一个“胰岛素不敏感的器官”，葡萄糖转运到中枢神经系统(CNS)不需要胰岛素。然而，胰岛素是一种重要神经肽，对神经营养、神经调节和神经保护过程以及认知功能至关重要[9，10]，参与多种中枢神经系统的功能活动。中枢神经系统的胰岛素抵抗可能对大脑产生有害影响，例如产生认知和情绪障碍，以及出现快感缺失症状[11]。
脑胰岛素抵抗通过影响胰岛素对中枢神经系统的正常生理功能，如调节神经营养因子、神经递质的分泌、调节突触可塑性和胃肠道微生物群相互作用等机制，参与抑郁症的发生与发展[12]。Huang X等[13]报告，脑源性神经营养因子(BDNF)水平降低也会导致抑郁的病理生理症状，正常的胰岛素信号转导可以预防和逆转BDNF转运缺陷，当发生胰岛素抵抗时，下丘脑胰岛素受体选择性下调，使海马区和杏仁核中的BDNF水平也降低。目前认为单胺类神经递质缺乏是抑郁症发生的基础。胰岛素不仅可以增加大脑中5-羟色胺原料色氨酸的含量及5-羟色胺的合成速率，还可以通过影响情绪调节剂多巴胺来调节情绪[14]。在神经元中胰岛素还能够降低单胺氧化酶(MAO-A和MAO-B)的活性，从而减少单胺清除率，增加5-羟色胺和多巴胺信号[15]。Wardelman K等[16]研究发现，抑郁症与突触可塑性改变有关，胰岛素可以改善突触可塑性，发挥神经保护作用。除此之外，微生物-肠道-脑(MGB)轴已经被证实与抑郁症密切相关，研究发现肠道微生物区系通过改变大脑胰岛素信号减少抑郁表现[17]。
除了胰岛素对神经系统的直接作用外，近来研究发现，抑郁症与脑内胰岛素受体的减少或受体的活性降低有关。脑胰岛素受体广泛分布于嗅球、大脑皮层、海马、下丘脑、杏仁核和伏隔核。Grillo CA等[18]发现大鼠下丘脑中胰岛素受体的敲除诱导了抑郁和焦虑样行为。最近一项研究还发现，敲除小鼠大脑星型胶质细胞中的胰岛素受体可以通过嘌呤信号的减少和多巴胺释放的改变产生焦虑抑郁样行为[19]。
除了脑胰岛素抵抗之外，外周胰岛素抵抗可能转移至大脑，损害正常的大脑功能，破坏身体平衡，加速抑郁症的进展。外周代谢的异常可能会导致神经炎症和脑胰岛素抵抗，进而导致神经元信号和突触可塑性受损。在Sachdeva AK等[4]的一项临床前研究中发现，大鼠高果糖饮食7周引起的外周胰岛素抵抗会在20周时开始出现持久的认知功能障碍症状。这表明外周代谢变化会导致中枢神经系统功能受损。
在正常的生理条件下，血糖和组织胰岛素水平的升高会导致胰腺分泌胰岛素，从而增加葡萄糖向组织(最重要的是大脑)的运输。葡萄糖是大脑的主要能量来源。胰岛素依赖的葡萄糖向大脑转运的减少可能会对大脑的能量代谢产生不利影响。在40%～60%的重度抑郁症患者中，调节应激激素皮质醇的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴过度活跃，导致循环皮质醇过多和血糖调节受损，从而导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗[20]。最近在澳大利亚青年中进行的一项研究表明，抑郁症的早期症状可能会增加胰岛素抵抗[21]。另有研究发现[22]，汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD)评分的降低与胰岛素抵抗患者的口服葡萄糖耐量和空腹血糖的变化显著相关。然而，Rasgon NL等[23]的研究没有发现抑郁症状的改善与代谢参数变化之间的关系。
抑郁症的治疗一直是临床工作的重点，也是全球学者研究的难点。虽然抗抑郁药是目前公认的治疗抑郁症的一线方法，但存在治疗反应不佳、不良反应多及部分患者不耐受的现象。根据临床前和临床资料的收集，使用抗高血糖药治疗抑郁症可能是一种有效的潜在靶向治疗方法。
抗高血糖药可能具有抗抑郁作用。一项双盲试验发现，健康对照组经鼻注射胰岛素8周后，延迟回忆显著改善，幸福感和自信心增强[24]。同时既往已有研究报道，鼻腔注射胰岛素可以减弱下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴对心理社会应激的反应。然而，在一项关于改善难治性抑郁症患者认知功能和情绪症状的双盲试验中，鼻内注射胰岛素并没有在总体情绪或认知方面有统计学意义的改善[25]。在一项随机临床试验(Randomized Clinical Trial，RCT)中，为期24周的二甲双胍治疗显著改善了抑郁症和T2DM患者的蒙哥马利抑郁评定量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS)及HAMD-17评分[20]。Rasgon NL等[23]发现在一般抗抑郁治疗中额外给予过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂罗格列酮的患者HAMD评分较治疗前下降。
除了药物治疗外，一些与生活方式和饮食相关的干预措施与改善胰岛素抵抗有关。这些措施包括健康的饮食，良好的睡眠，适当的体力活动，阳光曝晒，补充维生素D、镁、锌等。此外，认知行为疗法(Cognitive Behavior Therapy, CBT)已被证明在缓解抑郁症状方面效果显著，并可能在一定程度上通过增强胰岛素敏感性发挥作用[26]。
抑郁症的早期前发现、诊断和管理现仍是医学界的艰巨挑战。胰岛素抵抗与抑郁症间存在共同的发病机制，胰岛素抵抗通过干扰胰岛素在中枢神经系统的正常生理功能，加速了抑郁症的发展，抗高血糖药也成为潜在的抗抑郁治疗方法。但目前胰岛素抵抗在抑郁症研究领域仍处在起步阶段，对脑胰岛素抵抗的定义或诊断特征没有达到共识，在用于评估脑胰岛素抵抗的生物学标记物中，许多研究之间都存在很大的差异，从IRS-1的磷酸化降低，到胰岛素的许多下游信号靶标的线粒体变化，各不相同。且缺乏大样本的相关临床试验和基础研究，临床试验证据对于探索这些新的胰岛素靶向治疗干预措施至关重要，抑郁症患者在发病时进行胰岛素抵抗筛查有望成为确定治疗反应的必要手段。未来的研究应集中在抑郁症患者脑脊液及外周血中胰岛素信号通路的代谢组学变化方面，就脑胰岛素的定义达成共识，继续探索抑郁症新的胰岛素靶向治疗干预措施。
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