基于“伏风”理论浅析特应性进程的发病机制
时间：2023-01-21 15:30:07 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
瞿旻晔，马 健，毛冠群
(1. 南京中医药大学中医学院·中西医结合学院，江苏 南京 210000；
2. 江苏大学附属医院,江苏 镇江 212000)
过敏是一种涉及全身多系统的免疫性疾病。早在1923年美国过敏学专家AF Coca 和RA Cooke率先提出“特应性进程”(atopic march，AM)的观点，指出一种过敏性疾病的出现往往预示着其他过敏性疾病的发生[1]。其后的几十年间，众多横断与纵向研究的开展均支持AM的客观事实并不断丰富其内涵。特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)、哮喘(asthma,AA)和变应性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是三组表观遗传与生理病理特征相似的过敏相关性疾病。研究发现，AD作为AM的首发疾病，其不良预后极大地加剧了随后AA和AR的发生概率，具体表现为：从婴儿期AD，发展到学龄期AA，再发展到青春期AR[2-3]。这种过敏性疾病随时间推移优势表现于个体不同年龄阶段的动态发展规律，即为AM[2-3]。然而，受现代医学专科化、精细化理念影响，原本由皮肤向呼吸道敏化进军一体的AM被分割成不同系统的独立问题，成为制约相关机制研究的瓶颈。中医药治疗过敏性疾病历史悠久，病因病机理论完善。基于整体观念的“伏风”理论将皮肤与呼吸道的病变完整的关联。因此，笔者认为传统“伏风”理论对AM现代机制探索具有指引作用。本文从多系统敏化角度，系统综述“伏风”理论与现代机制前沿成果的相通性，以期为AM的机制研究打开新视角。
伏邪思想起源于《黄帝内经》，《素问·阴阳应象大论》有载“冬伤于寒，春必病温，春伤于风，夏生飧泄，夏伤于暑，秋必痎疟，秋伤于湿，冬生咳嗽”，提出病邪留恋，当季不发，伏而后发的观点。《素问·评热病论》有曰“邪之所凑，其气必虚”，《素问·金匮真言论》又曰“藏于精者，春不必温”，指出正虚是邪伏的基础。正胜于邪，则祛邪外出，不为邪病；
正不胜邪，则邪气伏匿，逾时而发。汉·张仲景在内经的基础上继承发展，将“伏气温病”有别于新感温病，始为伏邪理论之雏形。直至明代，时疫流行，伏邪致病受到关注，相关理论也得到了发展。吴又可在《温疫论》中首次提出“伏邪”的概念，标志着伏邪理论的形成。清代医家在此理论基础上结合自身临床实践，将伏邪研究的范围扩大至温病外的外感六淫。如叶子雨的《伏气解》曰“伏气之为病，六淫皆可，岂仅一端”；
刘吉人的《伏邪新书》亦曰：“感六淫而不即病，过后方发者总谓之曰伏邪，已发者而治不得法，病情隐伏，亦谓之曰伏邪；
有初感治不得法，正气内伤，邪气内陷，暂时假愈，后仍复作者亦谓之伏邪；
有已发治愈，而未能尽除病根，遗邪内伏后又复发亦谓之伏邪。”至此，伏邪的概念逐渐清晰，外感伏邪体系趋于完善。
“伏风”理论是对外感伏邪理论的继承与发展。风邪是自然界最为广泛的一种病邪，居于六淫之首，因其流动不居、善行数变，常兼夹他邪侵犯人体，故《外台秘要》有曰：“风为百病之长，邪贼之根，一切众病，悉因风而起也。”当机体正气虚弱、御外无力时，风邪侵袭，深潜体内，乃成“伏风”。因风为阳邪，其性开泄，易袭阳位，故皮肤与肺系是伏风最易藏匿的部位。正如《素问·风论》有云：“风气藏于皮肤之间，腠理开则洒然寒，闭则热而闷。”《读医随笔》亦云：“肺中伏风，有专寒者，有挟温者。”过敏相关性疾病多发于风邪易袭部位，且起病急、传变快、易于反复等致病特点亦与风邪特性相似，故历代医家将其归为“风病”范畴[4]。汪受传教授认为“风病”多由伏风作祟，而伏风稽留多与先天禀赋相关。汪受传教授进一步指出，特禀体质患儿屡感外风稽留不去，伏于体内而成伏风[4]。周仲瑛教授认为伏风和宿痰乃哮喘发作缠绵难愈之夙因[5]。而王雪峰教授则认为邪引伏风是诱引宿痰发作之根本[6]。因此，“伏风”理论对于过敏相关性疾病的病机探讨具有指导意义。AM是过敏相关性疾病的动态发展过程，其隐匿性及迟发性与伏邪“伏而后发”的特性相似，其时空变化性又与风邪“善行数变”的特性相似。故笔者认为“伏风”传变对AM病情的发展、病位的转换起着关键的作用。
2.1“风邪深潜”是外在驱动力量 过敏相关性疾病均具有“风邪为患”的特性[7]。春季为过敏的高发季节，而风为春之主气，故相关疾病的发生多由风邪作祟。如特应性皮炎，以剧烈瘙痒、游走性皮损为主要表现，符合“风盛则痒、行无定处”的致病特点；
过敏性哮喘急性发作症见喘息气促、呼吸困难、张口抬肩，亦符合“风性升动”的临床表现。因“风者，百病之长也”“皮毛先受邪气，邪气以从其合也”，故风邪为其他病邪之先导，最先侵犯皮肤腠理，如“风气相搏，风强则为瘾疹”“为风湿所乘，则生疮”。又因“风为阳邪，其性开泄”，而肺为娇脏，居于阳位，故风邪侵袭易于犯肺，以致肺失宣降，咳哮喘鸣。
现代医学敏化病因病机研究进一步丰富了风邪内涵。在病因方面，致敏原是公认的外界环境刺激，其外感性、季节性及相兼性等特点与风邪相似。在发病机制方面，过敏性疾病本质是多种细胞及细胞组分参与下的慢性炎症，而炎症细胞因子的广泛致病性及协同作用力又与风邪“善行数变、易于兼夹”的特性相一致[8]。目前认为，致敏刺激下上皮源性细胞因子——胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic mechanism lymphocytin,TSLP)诱导的Th2型优势免疫是过敏性疾病发生的共同免疫学基础[9]。TSLP作为过敏启动因子，并行分布于风邪易侵部位，能够灵敏响应致敏刺激，快速启动免疫应答，可视为风邪入侵之“前哨”[10]。Th2型细胞因子如IL-4、IL-6等被证实高表达于风邪犯肺证中，并可有效改善于疏风宣肺治疗后，被认为是风邪潜伏之物质基础[10]。
2.2“阴阳失调”是内在必要条件 然而，邪不可独伤人，疾病的发生与否取决于机体的正气。在健康状态下，机体处于阴平阳秘的动态平衡之中，外邪不易侵袭，正如“正气存内，邪不可干”。唯有在阴阳平衡先天脆弱，或诱因作用下阴阳平衡体系破坏，机体才易生他患，所谓“邪之所凑, 其气必虚”。因此，在过敏性疾病的发生中，风邪侵袭是外在条件，阴阳失衡是内在基础，内外相合乃发病。若邪客愈久，则病程缠绵，以致正愈虚而邪愈盛，无力祛邪则使外风稽留，邪伏入里而成“伏风”。伏风深潜体内，疏之不散、息之难平，乃成宿根，每遇外风诱动而发。
现代医学认为，遗传因素与免疫低下是过敏性疾病发生的内在条件。中医学认为两者均属于阴阳失调的范畴，前者是禀赋异常所致的体质阴阳偏颇，后者是外邪诱扰所致的免疫阴阳平衡体系脆弱[11]。从表观遗传学和分子细胞学角度，遗传及免疫相关的阴阳失调均涉及T淋巴细胞亚群结构失衡[12-14]。研究发现，特应性患者体内存在特定miRNA表达的改变，而这些基因表达的改变与促进Th2极化、抑制调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)分化密切相关[13]。致敏状态下，Th2的过度活化，通过竞争结合IL-12诱导Treg凋亡，同时Th2型细胞因子的高表达，进一步抑制Treg的负反馈调节功能[14]。中医认为万物皆有阴阳，就Th2与Treg的阴阳属性而言，前者促进免疫属阳，后者抑制免疫属阴，二者相互对立、相互制约、协调统一，维持了机体内环境稳态[15]。因此，现代医学过敏相关性疾病“Th2/Treg轴失衡”的免疫学微观表象与传统医学“阴阳失调”的邪正交争病机理论相印证。
纵观AM的发展，符合“风邪袭表—阴阳失调—邪伏入里”的伏风传变规律。因小儿脏腑娇嫩，形气未充，故藩篱疏薄，最易感触风邪而发为特应性皮炎。发病日久，正虚御邪无力，则风伏入里。因小儿肺脾常有不足，易生痰化饮，故伏风与痰浊胶结于肺，以致风难祛、痰难消而发为哮喘。又因肺开窍于鼻，在液为涕，伏风夹痰上阻肺窍，肺窍不利，则鼻塞、流涕发为变应性鼻炎。正如明·张介宾所云：“夫外感之咳,必由皮毛而入，盖皮毛为肺之合，而凡外邪袭之，则必先入于肺”。清·沈金鳌亦云：“风邪侵入,不论何种感受,必内归于肺。”
目前，现代医学AM的发病机制尚未完全阐明。传统医学“风邪袭表—阴阳失调”的伏风理论与“TSLP-Th2/Treg轴失衡”的局部敏化炎症机制具有相通之处，且整体观念下的伏风传变更能反应机体敏化进展的全貌。因此，笔者认为伏风理论对现代医学敏化传导机制的研究具有指导意义。
现代医学认为呼吸道过敏原因有二：一是气道敏感性的增加，二是气道炎症反应的持续。现代中医学研究认为前者属“伏风”，后者属“伏痰”，“伏风”“伏痰”胶结乃为哮之宿根[4，16]。因此，TSLP作为风邪之“前哨”，其在气道的积聚势必增加呼吸道的敏感性，而成外感“伏风”；
Th2/Treg阴阳失调既是致敏条件也是病理产物，相关炎症因子稽留于肺也易于形成炎症优势免疫微环境，而成“伏痰”。因此，笔者将西医微观领域的研究向整体系统思维回归，推断皮肤源性TSLP和Th2/Treg轴失衡经循环转移伏留于肺，实现了由“风邪”+“阴阳失调”的内外致病因素向“伏风”+“伏痰”的潜在病理产物转化。
相关的研究印证了这一推断。AM动物模型的研究发现，皮内注射TSLP的方法能够促发全身性Th2型炎症反应并产生严重的呼吸道过敏[17]。致敏初期通过抑制表皮TSLP的产生能够显著缓解继发气道炎症，而抑制呼吸道TSLP的表达则不会对原有气道炎症产生积极影响，提示皮肤源性TSLP可能是推动AM敏化进展的关键因子[18]。Th2偏移作为TSLP最主要的下游效应，是过敏性疾病共有特征性病理表现。研究发现，不论出于AM何种阶段，通过人为诱导CD4+Th2细胞急性衰竭均能显著抑制气道敏化炎症的发展，提示机体Th2优势免疫微环境可能是呼吸道接收炎症指令的必要条件[19]。致敏状态下，Treg细胞的数量和负反馈调节功能均受到不同程度的抑制。既往认为Treg功能的削弱仅仅加剧局部炎症效应，而近期的研究表明，抑制皮肤源性Treg扩增能够促进局部炎症迅速向致命的全身状态扩散[20]。因此，皮肤源性TSLP-Th2/Treg轴失衡通过免疫途径介导炎症因子的远行播散可能是推动AM发生的潜在机制。
诚然，免疫途径实现皮肤至呼吸道的“炎症信号”传送涉及多种细胞、细胞因子及炎症介质，目前的研究只是冰山一角。尽管如此，整体思维下的“伏风”理论为我们进一步探索AM免疫交互网络的协同作用机制打开了思路。
传统医学“伏风”理论以整体观念沟通脏腑联系，以正邪相争分析敏化传导，能够较为完整地解释过敏相关性疾病的发病特点及AM发展规律。同时，现代医学前炎症因子TSLP的敏化诱发和Th2/Treg的免疫失衡机制亦与传统医学“风邪袭表”“阴阳失调”的伏风理论内涵具有相通之处。因此，笔者认为“伏风”为特应性敏化异位进展的关键因素，“伏风致病”理论对现代医学AM机制研究具有指导意义。目前，零散的研究支持TSLP、Th2及Treg在AM中的潜在推动作用，侧面佐证了传统医学对现代医学研究的深远影响。尽管目前的研究尚不能解释AM的免疫机制全貌，然立足于系统性思维，通过多学科领域的交叉融合，促进碎片化的研究成果相互衔接、化零为整，为过敏性疾病机制研究提供了新方向。
利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。
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