PD-1联合抗血管生成双靶治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效及对细胞免疫功能、短期预后和不良反应的影响
时间：2023-01-17 16:55:12 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
郝凯峰 张明芳 仲广生
三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)作为临床常见的浸润性乳腺导管癌，指乳腺癌组织病理检查结果中雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)和表皮生长因子受体-2(human epidermalgrowth factor receptor-2，Her-2)均呈阴性的特殊乳腺癌，发病率约占所有乳腺癌的15%左右[1]，具有高转移性、侵袭性和复发率等特点。与其他亚型乳腺癌相比，TNBC对常用的内分泌治疗方式和靶向免疫治疗手段不敏感，晚期患者整体生存期较短，预后较差[2]。免疫治疗是目前最新提出的对多种肿瘤均具有较好效果的新型治疗手段，程序性死亡受体1(programmed death receptor 1，PD-1)免疫治疗是基于解除PD-1和PD-L1结合介导的免疫抑制发挥T细胞抗肿瘤效应的抗癌方式，在非小细胞肺癌、肝细胞癌、胃癌等多种晚期癌症的治疗中应用广泛[3-4]。血管生成是肿瘤细胞快速生长的重要过程，抗肿瘤血管生成作为全新的靶向治疗策略，通过抑制肿瘤新生血管生成，提高化疗药物输送至肿瘤组织的效率，增强治疗效果[5]。本次研究采用PD-1免疫治疗联合抗血管生成双靶治疗晚期TNBC，探究该方案的临床疗效以及对患者细胞免疫功能、短期预后和不良反应的影响，希望为晚期TNBC患者的治疗提供更多思路。
1.1 一般资料
回顾性收集2016年6月至2019年6月期间我院收治的晚期TNBC患者90例作为本次实验的所有对象。按照治疗方案不同将患者分为对照组(n=36)和观察组(n=54)，对照组患者年龄为40～76岁，平均年龄(55.83±4.26)岁；
平均体质量指数为(22.48±1.02)kg/m2；
TNM分期[6]为Ⅲ期20例，Ⅳ期16例；
病理分型为浸润性导管癌21例，浸润性小叶癌12例，髓样癌3例。观察组患者年龄为41～78岁，平均年龄(56.02±4.33)岁；
平均体质量指数为(22.52±1.04)kg/m2；
TNM分期为Ⅲ期34例，Ⅳ期20例；
病理分型为浸润性导管癌29例，浸润性小叶癌21例，髓样癌4例。对两组患者基础资料进行统计学比较，发现无明显差异(P>0.05)，具有可比性。
1.2 纳入和排除标准
纳入标准：①经病理活检证实为晚期TNBC；
②预期生存期大于3个月以上者；
③至少拥有1个以上肿瘤靶病灶；
④18岁以上女性患者。排除标准：①合并其他恶性肿瘤疾病者；
②患全身性免疫系统疾病或感染性疾病者；
③急性心梗、脑梗、心衰等重大心血管疾病者；
④化疗禁忌症者；
⑤依从性不佳、临床资料缺失、中途放弃治疗或随访期失访者。
1.3 方法
所有入组患者均接受PD-1单克隆抗体卡瑞利珠注射液(SHR-1210)(厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司；
批准文号：国药准字S20190027；
规格：200 mg/瓶)以3 mg/kg静脉推注，2周/次，持续治疗28 d。对照组仅采用常规治疗方案，观察组患者在常规治疗基础上联合抗血管生成药物阿帕替尼片(厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司；
批准文号：国药准字H20140105；
规格：0.425 g/片)以250 mg/次口服，1日/次，持续服药28 d。
1.4 观察指标
(1)临床疗效：治疗28 d后采用实体瘤评价标准[7]对晚期TNBC病灶进行评价，将临床疗效分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病进展(progressive disease，PD)和疾病稳定(stable disease，SD)。将靶病灶完全消失，全部病理性淋巴结短直径均低于10 mm视为CR；
将靶病灶直径减少70%视为PR；
将靶病灶直径增加20%，出现1个以上新病灶视为PD；
将病灶增加程度未达PD，减少程度未达PR的视为SD。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。(2)细胞免疫功能：分别于治疗开始前及治疗结束后收集两组患者外周静脉血，置于肝素抗凝管中送至检验科，采用淋巴细胞分离液分离单个核细胞，采用流式细胞仪(厂家：上海三崴医疗设备有限公司；
型号：FACSVia)检测CD4+CD25+T细胞和CD4+OX40+T细胞水平。(3)血管生成相关指标：分别于治疗开始前及治疗结束后收集两组患者外周静脉血，采用酶联免疫吸附法[8]检测患者血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和基质金属蛋白酶-9(matrix metallopeptidase 9，MMP-9)的含量，试剂盒均购自上海沪震实业有限公司。(4)肿瘤标志物：分别于治疗开始前及治疗结束后收集两组患者外周静脉血，采用酶联免疫吸附法[9]检测患者癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)和癌胚抗原153(carcinoembryonic antigen 153，CA153)的含量，试剂盒均购自上海研启生物科技有限公司。短期预后：采用定期复查和电话随访的方式对两组患者进行为期1年的跟踪，记录患者生存情况，对比两组患者无进展生存期(progression-Free-Survival，PFS)和总生存期(overall survival，OS)。不良反应：治疗结束后，观察两组患者出现皮疹、腹泻、恶心呕吐、肝功能异常和白细胞减少等不良反应发生情况，计算不良反应总发生率。
1.5 统计学分析
2.1 两组临床疗效比较
观察组患者临床总有效率为37.04%，显著高于对照组的16.67%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。
表1 两组临床疗效比较(例，%)
2.2 两组细胞免疫功能比较
治疗前，两组患者CD4+CD25+T和CD4+OX40+T水平无明显差异，治疗后，两组CD4+CD25+T和CD4+OX40+T水平均显著改善，且观察组CD4+CD25+T和CD4+OX40+T水平较对照组改善更为明显(P<0.05)，见表2。
表2 两组细胞免疫功能水平
2.3 两组血管生成因子相关指标比较
治疗前，两组患者VEGF和MMP-9水平无明显差异，治疗后，两组VEGF和MMP-9水平均显著改善，且观察组VEGF和MMP-9水平较对照组改善更为明显(P<0.05)，见表3。
表3 两组血管生成因子相关指标水平
2.4 两组肿瘤标志物比较
治疗前，两组患者血清CEA和CA153水平无明显差异，治疗后，两组CEA和CA153水平均显著改善，且观察组CEA和CA153水平较对照组改善更为明显(P<0.05)，见表4。
表4 两组肿瘤标志物水平
2.5 两组短期预后比较
观察组OS未达到，PFS为5.37个月(统计值为1.766，P=0.184)；
对照组OS为6.01个月PFS为4.43个月(统计值为3.927，P=0.048)，观察组患者PFS显著优于对照组，见图1。
图1 两组短期预后比较
2.6 两组不良反应比较
观察组患者不良反应总发生率为12.95%，较对照组11.12%稍高，差异无明显统计学意义(P>0.05)，见表5。
表5 两组不良反应比较(例，%)
由于TNBC肿瘤缺乏ER、PR和Her-2，对于临床内分泌治疗和Her-2的靶向治疗均不敏感，具有高度异质性、侵袭性、转移性、易复发和预后差等特点，目前仍缺乏规范化和有效的治疗方案，5年内死亡率可达40%，复发患者3个月内死亡率高达75%[10]，与其他乳腺癌亚型相比，临床危害性极大。化疗是目前主要的全身治疗方案，但常规辅助放化疗对TNBC的治疗效果较差，剩余转移灶最终还会引起肿瘤复发[11]，因此，迫切需要制定TNBC新的治疗方案和治疗目标。本次研究采用PD-1免疫治疗药物卡瑞利珠联合抗血管生成药物阿帕替尼治疗晚期TNBC患者，旨在有效改善病情，延长患者生存周期。
PD-1作为常见的免疫检查点蛋白之一，在多种免疫T细胞、B细胞中广泛表达，通过诱导抗原特异性T细胞程序性死亡，抑制调节T细胞凋亡，参与影响机体内重要细胞免疫过程[12]。现有的研究表明，PD-1的配体PD-L1在部分TNBC肿瘤细胞中高表达，活化的PD-1/PD-L1系统可显著抑制多种细胞因子的合成分泌，加速细胞毒性T细胞凋亡，使机体识别肿瘤细胞能力下降，激活肿瘤免疫逃逸，降低抗肿瘤免疫反应[13]。卡瑞利珠单抗作为国产PD-1免疫检查点的抑制剂，被广泛适乳腺癌等用于多种实体肿瘤的临床治疗[14-15]，并取得一定疗效。对于TNBC等实体瘤而言，新生血管生成在恶性肿瘤发生发展中发挥重要作用，与肿瘤生长迁移、浸润和远处转移等过程有关[16]。抗血管生成药物是肿瘤靶向治疗过程中的关键治疗手段，通过抑制新生血管生成，改善血管内皮通透性，维持正常血管形态，平衡肿瘤微环境，从而发挥抑制肿瘤恶性进展的效应[17]。阿帕替尼是我国自主研发的小分子抗血管声场药物，通过靶向抑制血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2)的ATP结合位点，阻断多种细胞内信号通路的转导和相关激酶的活化，显著抑制多种癌症的疾病进展[18]。
本次研究采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼双靶治疗晚期TNBC，发现该方案相较于单独使用PD-1抑制剂临床疗效更佳，可显著改善患者细胞免疫功能和短期预后，抑制血管生成相关指标和肿瘤标志物水平，且不良反应发生率无明显差异，安全性可控，表明PD-1免疫治疗联合抗血管生成双靶治疗晚期TNBC具有较好的协同作用。原因在于卡瑞利珠单抗是靶向抑制PD-1配体的特异性抑制剂，仅对PD-L1高表达的TNBC癌细胞有清除效果，而先前研究显示，仅有20%～30%的TNBC患者中存在PD-L1高表达[19]，因此，单独使用PD-1抗体对于晚期TNBC的治疗效果有限，且无明显血管生成抑制作用，无法达到较好的杀灭癌细胞作用，对于患者预后的改善一般。观察组患者在卡瑞利珠单抗基础上加用抗血管生成药物阿帕替尼，通过直接靶向抑制VEGFR2的表达，抑制肿瘤浸润、转移，增强效应T细胞对肿瘤细胞的杀伤和清楚作用，激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应[20]。此外，阿帕替尼还可通过降低VEGFR2相关通路的磷酸化水平，抑制对PD-1/PD-L1免疫信号阻断的原发耐药，协同增强抗肿瘤免疫作用，改善细胞免疫功能，抑制肿瘤进展[21]，显著改善临床疗效和短期预后，且安全性可控。
综上所述，本次研究结果证实，与单独使用PD-1免疫治疗相比，PD-1免疫治疗联合抗血管生成双靶治疗晚期TNBC临床疗效更佳，显著改善患者细胞免疫功能和短期预后，表明二者联合使用对于晚期TNBC的治疗具有较好的协同作用，且安全性较为可控，本次研究结果对于晚期TNBC患者生命质量和生存周期的改善和延长具有重要意义，临床可作为参考依据之一。
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