预测M0期炎性乳腺癌术后生存的新N分期系统
时间：2023-01-17 13:45:12 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
隋大星，王雪莹，章佳新
炎性乳腺癌（inflammatory breast cancer,IBC）是罕见且极具侵袭性的乳腺癌亚型。与其他亚型相比，它的发病率和死亡率均最高，其发病率占所有乳腺癌的2%，死亡率占所有乳腺癌的7%[1-2]。尽管多模式治疗延长了患者的生存时间，但IBC的预后仍然较差，5年生存率不足50%[3]。美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer,AJCC）最新制定的第8版乳腺癌TNM分期中，仍将IBC患者划在T4d亚类[4]，无论患者肿瘤大小或淋巴结转移状况如何，所有的非转移性IBC患者均被归为Ⅲ期，即ⅢB期（N0-2淋巴结状态）或ⅢC期（N3淋巴结状态），可见淋巴结信息在分期中没有得到充分利用。
在乳腺癌中，淋巴结状况是重要的预后指标之一，55%～85%的IBC患者在发病时腋窝淋巴结受累[5]。目前关于IBC预后与淋巴结状态之间关系的研究较少，因此，我们基于美国癌症中心SEER（Surveillance,Epidemiology and End Results）数据库中IBC患者数据，为M0期的IBC建立一个新的N分期系统。
1.1 数据准备
使用SEER*State v8.3.9软件获取SEER数据库IBC病例。2004年1月1日至2012年12月31日的患者作为训练组，2013年1月1日至2015年12月31日的患者作为验证组。纳入标准：（1）原发部位局限于胸部；
（2）第三版国际肿瘤疾病分类组织编码为8530，病理证实IBC。排除标准：（1）年龄＜20岁；
（2）发生远处转移；
（3）患肿瘤数量＞1个；
（4）未行手术治疗、无法确定转移淋巴结数目（metastatic lymph node number,MLNN）和检出淋巴结数目（examined lymph node number,ELNN）。所有患者在手术治疗后均被随访至少1年，并根据第8版TNM分期系统定义进行重新分级。癌症特异性生存（cancer-specific survival,CSS）作为主要终点。
1.2 统计学方法
在基线特征中，连续变量使用X-tile程序进行分类，分类变量被描述为频数和百分比。使用X-tile程序计算的MLNN和转移淋巴结比率（metastatic lymph node rate,MLNR）截断值对淋巴结信息进行分层，形成采用新标准的N分期系统，Kaplan-Meier法绘制CSS曲线，Log rank进行检验。单多因素Cox分析，并展示相应的95%置信区间（confidence interval,CI）。对比两个分期多因素Cox风险比例模型的一致性指数（concordance index,C-index）和时间依赖ROC（time dependent ROC,TD-ROC）曲线的受试者工作特征曲线下面积（area under curve,AUC）。构建列线图并验证，使用校正曲线和绘制决策曲线分析（decision curve analysis,DCA）进行模型评估。风险比（relative risk,HR）用于计算分期组之间的区分度，风险比越大，表明生存曲线之间的距离越远。采用SPSS25.0、R语言4.0.3、GraphPad Prism 8以及Med-Calc软件进行数据分析。survival包和survminer包生成生存曲线，survival包计算C-index，rms包构建列线图，stDCA包进行DCA分析。TD-ROC曲线来源于R包survival ROC。P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 患者临床特点
共纳入1001例经病理证实的IBC患者，其中740例发生淋巴结转移。MLNN的平均值为5.49，ELNN的平均值为12.78，确诊时的平均年龄为56岁，平均癌症特异性生存时间为54.9个月。患者的临床特征，见表1。
表1 1001例炎性乳腺癌患者的临床病理特征 (n(%))Table 1 Clinicopathological features of 1001 inflammatory breast cancer patients (n(%))
2.2 新N分期系统的建立
使用X-tile 程序计算MLNN 的最佳截断值。结果显示，0和13是MLNN的最佳截断值（P＜0.001），见图1A。以MLNR为条件，将患者分为三组：MLNN=0、1≤MLNN≤13、MLNN＞13，分别对这三个亚组进行分析，结果显示：MLNN=0时，MLNR值为0，无法继续分组。1≤MLNN≤13时，0.32和0.64是MLNR的最佳截断值（P＜0.001），见图1B。MLNN＞13时，以MLNR为截断值的分组无统计学意义，见图1C。本研究根据MLNN截断值0和13将患者分为三组：MLNN=0、1≤MLNN≤13和MLNN＞13。再将，1≤MLNN≤13组的患者根据MLNR的截断值0.32和0.64又分为三个亚组。最终我们一共得到5个亚组：MLNN=0、1≤MLNN≤13且MLNR＜0.32、1≤MLNN≤13且0.32≤MLNR＜0.64、1≤MLNN≤13且MLNR≥0.64和MLNN＞13。采用Kaplan-Meier法对5个亚组进行分析发现：MLNN=0和1≤MLNN≤13且MLNR＜0.32两个组之间差异无统计学意义，因此将这两个亚组合并，形成了新的N分期系统：N0：0≤MLNN≤13且MLNR＜0.32；
N1：1≤MLNN≤13且0.32≤MLNR＜0.64；
N2：1≤MLNN≤13且MLNR≥0.64；
N3：MLNN＞13，见图2。
图1 基于肿瘤特异性生存率，使用X-tile分析确定MLNN(A)和MLNR(B:1≤MLNN≤13;C:MLNN＞13)的最佳截断值Figure 1 Optimal cutoff value of MLNN(A) and MLNR (B:1≤MLNN≤13;C:MLNN＞13) identified by X-tile software based on cancer-specific survival
图2 基于MLNN和MLNR形成新的N分期系统Figure 2 A new N-staging system based on MLNN and MLNR
2.3 新N分期系统对CSS预测的影响
Cox单因素分析结果显示，新的N分期系统、年龄、种族、MLNN、激素受体状态及放化疗均是有意义的预测因素（P＜0.001）。将以上因素纳入多因素Cox分析显示，新的N分期系统仍然可以独立预测（P＜0.001）。年龄＞71岁、黑人、PR阴性、HER2阴性和未行放化疗也与较差的预后独立相关（P＜0.05），见表2。
表2 训练组中癌症特异性生存的单因素及多因素Cox分析Table 2 Univariate and multivariate Cox analyses of cancerspecific survival in training group
2.4 新N分期系统与第八版AJCC-N分期的K-M分期比较
对两个N分期系统进行比较，新N分期系统的生存曲线显示出较好的区分性，见图3。在新N分期中的每个亚分期，患者的5年CSS中同样具有较好的区分性，N0、N1、N2和N3的5年CSS率分别为69.7%、46.9%、39.7%和31.1%。AJCC的N分期中N0、N1、N2和N3的5年CSS结果分别为69.8%、54.9%、52.6%和41.7%，见表3。结果表明：新N分期系统在HR分层上同样比AJCC系统显示出更好的区分性。新N分期系统和AJCC系统的C-index分别为0.711（95%CI:0.686～0.736）和0.677（95%CI:0.650～0.703）（χ2=80.363,P＜0.0001）。
2.5 两个版本N分期的ROC曲线比较
使用ROC曲线比较两个分期系统的评估能力时，新N分期系统的AUC值为0.680（95%CI:0.648～0.711），AJCC-N分期系统的AUC值为0.606（95%CI:0.573～0.639）。两分期之间曲线下面积差异为0.0735（95%CI:0.044～0.103,P＜0.001），见图4。标准的ROC曲线分析将个体的疾病状态和因素取值视作固定值，未结合时间因素，所以我们使用TD-ROC再次作了比较，在1、3、5年的TD-ROC中，新的N分期系统的AUC值分别为：0.698、0.678、0.661。AJCC系统的AUC值分别为：0.660、0.592、0.589。新N分期系统的TDROC的AUC值均高于AJCC系统，表现出良好的评估能力，见图5。
图5 时间依赖ROC验证新N分期与AJCC-N分期的评估能力Figure 5 Evaluation capacity of new N-staging and AJCC-N staging verified by time-dependent ROC curves
2.6 列线图的构建与验证
在多因素Cox风险比例回归模型分析的基础上构建列线图，见图6。该模型的C-index为0.711，在代入验证组数据计算后所得C-index为0.736，相比之下，AJCC的N分期模型C-index为0.677。采用校准曲线对列线图的一致性进行评估，见图7，校准图横坐标为预测的生存率，纵坐标为实际的生存率，对角线是预测概率等于实际概率，偏离对角线越远说明预测的误差越大。研究所得预测曲线基本与对角线重合，显示列线图所预测的生存率与实际生存率之间有高度的一致性，模型具有良好预测效能。
图6 预测1、3、5年乳腺癌特异性生存的列线图预后模型Figure 6 Prediction of 1-,3-and 5-year breast cancerspecific survival by nomograph prognostic model
图7 列线图预后模型的校准曲线Figure 7 Calibration curve of nomograph prognostic model
绘制DCA来进一步对比列线图与AJCC-N分期系统的临床应用价值，两个分期系统在1、3、5年CSS的决策曲线中，新N分期参与构建的列线图的净收益率总体上均优于AJCC-N分期，显示出新N分期具有良好的临床效能，见图8。
图8 新N分期与AJCC-N分期系统的1、3、5年的决策曲线Figure 8 Decision curves of the new N staging system and AJCC-N staging system at 1-,3-and 5-years
AJCC制定的TNM分期对乳腺癌生存的预测能力是不可否认的[6]。然而，IBC与非IBC的临床特征、预后以及分子分型的分布均有不同，IBC较非IBC预后更差，三阴性乳腺癌占比更高，侵袭性更强[7]，传统的分期系统是基于非IBC患者数据而建立的，且IBC患者的淋巴结信息在分期中没有得到充分利用，不足以精准预测IBC患者的生存。部分研究结果显示：MLNR、阳性淋巴结状态是独立预后因素，并结合MLNR提出过新的分期系统[8-10]。但上述研究，验证方法仅限于Kaplan-Meier分析，或仅使用MLNR一个因素，或仅限于非IBC患者，目前还没有针对性的在IBC患者中将MLNN和MLNR结合使用的先例。
本研究将MLNN与MLNR结合，针对未发生远处转移的术后IBC患者提出了新的N分期。两者联合包含两个重要的信息，即区域转移和外科手术处理，均被认为与预后相关[11-12]。而乳腺癌改良根治术是IBC患者的标准手术方式[13]，这证明了所获得的淋巴结状态信息的完整性。值得注意的是，在Cox分析中，肿瘤大小并不是IBC的预后影响因素。我们认为有三个主要原因导致了这个结果。首先，临床上许多IBC病例在体检时没有明显的肿块[14]，结合影像学检查更易发现疾病。而IBC的炎性反应征象如弥漫性红斑、继发水肿引起的乳腺密度改变会掩盖真实影像[15]。在SEER数据库的字段中，有关肿瘤大小的“CS TUMOR SIZE”字段解释说明：乳腺X线显示2.5 cm的乳腺癌，记作代码025，即肿瘤大小为2.5 cm。说明有一部分肿瘤大小信息是根据影像学资料记载的，而影像学表现可能会因IBC弥漫性的炎性反应征象产生一定的误差。其次，在病理学家的观点中，IBC这类侵袭性肿瘤通常不伴有明显的导管内成分，并且经常广泛浸润间质，使得在大体病理检查中难以准确评估肿瘤的大小和范围[12]。最后，三阴性乳腺癌在IBC发生的比例可达30%～40%，这一比例在非IBC中仅占20%[16-17]，且IBC是乳腺癌中侵袭性最强的实体，生存时间相对较短，预后差，独特的病理特性导致出现这样的结果。
为评估新的N分期系统在预测预后方面的优势，我们与AJCC-N分期系统进行了对比。新N分期系统获得的4个亚分期的生存曲线之间得到充分分离，4个亚组之间P值均小于0.001。新N分期系统中N0、N1、N2和N3的5年CSS分别为69.7%、46.9%、39.7%和31.1%。相比之下，AJCC-N分期系统所对应的5年CSS结果分别为69.8%、54.9%、52.6%和41.7%。研究所得数据与文献报道的IBC患者预后较差，5年生存率不足50%[3]的事实高度一致，表明新的N分期系统不仅提高了亚分期之间的区分度，也更真实地反映了M0期IBC患者术后的生存率。新N分期系统的AUC值为0.680，AJCC-N分期系统的AUC值为0.606，均不足0.7，但两个分期的AUC差异具有统计学意义（P＜0.001）。同时，新的N分期参与构建的列线图模型经过内外部验证，显示出良好的预测能力，C-index达到了0.711。
同时，本研究存在的局限性：第一，由于研究的回顾性，这种时间框架上的差异可能造成了患者治疗方案的差异，特别是在抗HER2治疗方面。Rueth等报道，在SEER数据库中，只有60%～70%的IBC患者接受了三联疗法（化疗、手术和放疗），而且其利用不足会对IBC患者的生存产生负面影响[18]。然而SEER数据库本身缺乏具体的治疗方案，我们无法比较治疗细节；
第二，数据库中部分患者信息存在不完整的情况，我们选择保留生存信息、临床病理信息均有记录的病例；
第三，回溯地建立了列线图，这可能会导致潜在的选择偏差；
第四，IBC是一种罕见的疾病，临床难以获得足量的现实病例数据进行验证，是本研究的遗憾。
总之，本研究中，新N分期系统对IBC的临床生存预测比传统分期更准确。这表明在传统的分期系统中充分利用淋巴结状态信息加以分层，可以提供准确的预后信息，并设计根据风险对患者进行分类的临床试验。由于与非IBC相比，IBC的侵袭性和预后不同，研究同样说明目前的TNM分期对于这种特殊类型的乳腺癌并不适用，特殊类型的乳腺癌需要有其特殊的临床评价标准及治疗指南，未来我们希望可以更加充分地发掘利用可获得临床信息，探索完善出一种更好的基于IBC数据的分期系统，从而更精准的服务临床。
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