早发2型糖尿病流行病学、临床特征及病因机制的研究进展
时间：2023-01-15 08:55:06 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
高晶晶， 高艳虹
（1.上海交通大学医学院附属新华医院老年医学科，上海 200092；
2.上海交通大学附属第一人民医院老年医学科，上海 200080）
近几十年2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患病率快速增加，根据国际糖尿病联合会预测数据，2045年全球T2DM发病人数将达到7亿以上，已成为21世纪威胁人类健康的重要“杀手”[1]。传统看来T2DM常见于中老年人群，很少在年轻人中流行，但自2000年以来，越来越多的流行病学研究发现T2DM逐渐年轻化。与晚期发生的T2DM相比，年轻发病的T2DM代谢紊乱更严重，发生糖尿病大血管病变及微血管病变风险提前，预期寿命缩短，无论是对个人还是社会都将带来严重的负担。通常认定初诊年龄在40岁以下的T2DM为早发T2DM（early-onset type 2 diabetes mellitus，EDM）。早发T2DM病因复杂，可能与β胰岛细胞功能的恶化、严重胰岛素抵抗以及家族史、肥胖、生命早期不良环境、不良生活方式等相关。目前关于EDM的研究较少，本文总结近年来有关EDM的研究，对其流行病学及临床特征、病因机制方面的相关进展进行阐述。
随着全球经济飞速发展和肥胖率上升，年轻T2DM患者数量快速增长，且受到越来越多的关注[2-3]。国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）数据显示，2000年全球20～39岁T2DM患者约2 300万例（占1.77亿成年T2DM的13%），2013年增加到6 300万例（占3.82亿成年T2DM的16%），根据IDF糖尿病预测模型还将持续上升[4-5]。2014年联合亚洲糖尿病评估计划 （Joint Asia Diabetes Evaluation Program，JADE）[6]项目调查了来自中国、韩国、日本等9个国家或地区T2DM患者，发现EDM患者占所有T2DM的1/5。2013年我国糖尿病及糖尿病前期患病率调查数据显示，40岁以下成年人患糖尿病和前驱糖尿病的比例分别为5.7%和44%，提示EDM在我国的流行[7]。IDF对1990—2015年期间的糖尿病相关研究进行系统的文献回顾，于2017年发布了全球糖尿病地图（第8版），报告显示我国EDM发病率达3.6%，位列全球第三[8]。总之，T2DM的发病低龄化已成为全球趋势，EDM将成为不可忽视的全球公共卫生问题，我国EDM的患病率高而知晓率、控制率低，形势尤为严峻。
EDM的疾病特征与晚发T2DM有所重叠，但是仍有1/3的EDM患者不存在典型临床症状。国外研究发现EDM患病率女性高于男性，这种性别比分布在青春期发生的T2DM患者中尤其明显[9]，但中国的研究数据显示在EDM中男性占比更高[10]。与晚发T2DM相比，EDM患者多具有家族史，肥胖率更高，代谢紊乱更加严重，血糖及血脂控制更差，更早使用胰岛素治疗[11-12]。尽管如此，EDM患者器官保护类药物却使用更少，可能是缺乏对EDM危害的认识。JADE研究发现，EDM患者病程更长、血糖达标率更低，血脂控制情况差，而他汀类调脂药物和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）抑制剂使用率却低于晚发T2DM患者[13]。
EDM患者相比于晚发T2DM者暴露于代谢紊乱的时间更长，发生糖尿病相关并发症的风险增加、进程加快。一项大型荟萃分析结果发现糖尿病诊断年龄与全因死亡率和大血管、微血管疾病的风险呈负相关，糖尿病诊断年龄每增加1岁，全因死亡率、大血管疾病和微血管疾病的风险分别降低4%、3%和5%[14]。大量临床研究发现，与晚发T2DM患者相比，EDM患者终末期肾病的风险更高。Wu等[15]的一项基于活组织检查结果的研究进一步证实T2DM的早发是糖尿病肾病患者进展为终末期肾病的独立预测因素。EDM患者终身具有较高的心血管疾病风险，并且这种高风险往往发生在疾病早期阶段[16]。长期暴露于代谢紊乱环境加上多种心脑血管危险因素的存在会导致EDM的死亡率明显升高。Diabetologia上发表的一项澳大利亚大型队列研究显示，与50岁时诊断为T2DM的患者相比，早十年诊断的T2DM患者全因死亡率升高30%，心血管疾病死亡风险升高60%[17]。
EDM是遗传基因和环境之间相互作用的复杂结果。病理生理机制与T2DM相似，主要来自胰岛β细胞的过早衰竭与严重的胰岛素抵抗，家族遗传、肥胖、生命早期不良环境、久坐生活方式等与EDM发病相关[18-20]。
一、β细胞加速衰竭
从胰岛素抵抗逐步进展到胰岛β细胞功能衰竭是T2DM最基本的病理机制，但与晚发T2DM患者相比，EDM患者胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能衰竭程度更严重。Zhou等[21]通过3年随访评估了T2DM患者胰岛β细胞的功能和恶化情况，并比较了胰岛素抵抗和β细胞功能衰竭在EDM和晚发T2DM患者中的不同作用。研究发现EDM组患者的稳态模型评估-胰岛素抵抗（homeostasis model assessmentinsulin resistance，HOMA-IR）与β细胞功能衰竭的比例明显高于晚发T2DM组患者。近期一项纳入2 801例新诊断的EDM患者的全国性横断面研究结果显示HOMA-IR和葡萄糖负荷后30 min的沉积指数（disposition index 30 minutes after glucose load，DI30）与早期诊断年龄呈正相关，与糖尿病发病44岁以下的参与者相比，EDM患者的胰岛素分泌和β细胞功能下降更快[22]。虽然胰岛素抵抗及β细胞功能衰竭均在T2DM进展中发挥重要作用，但相关研究证据表明对于EDM患者，胰岛β细胞功能的衰竭似乎比胰岛素抵抗更为关键。Mohan等[23]通过稳态模型评估亚洲印度青年T2DM患者的β细胞功能和胰岛素抵抗，研究发现，与胰岛素抵抗相比，β细胞功能障碍与青少年T2DM的相关性更强。TODAY小组[24]针对青年T2DM人群进行了首个随机大型多中心多种族的横断面研究，以评估青年T2DM人群的胰岛素敏感性和分泌功能以及与血糖控制的决定因素。研究发现残余β细胞功能而非胰岛素敏感性是年轻T2DM患者血糖控制的关键。随后TODAY小组又进行了一项多中心大样本的前瞻性研究，随机纳入不同种族的699例儿童及青年T2DM患者比较不同治疗方案对胰岛素敏感性和β细胞功能的影响。研究显示β细胞功能每年下降20%～35%，而这些个体的β细胞功能衰竭并不伴随胰岛素抵抗的变化[25-26]。目前研究中β细胞功能衰竭的机制尚未完全阐明，糖毒性和脂毒性是β细胞功能渐进性衰竭的主要机制，近年发现胰岛β细胞自噬和去分化也参与其中[27-29]。普遍观点认为年轻T2DM患者由于发病年龄早，病程持续时间长，所以通过各种损伤机制造成胰岛β细胞功能损害更为严重。但部分研究人员认为病程并非年轻T2DM患者β细胞衰竭的关键，EDM患者在发病早期就显示出更严重的β细胞衰竭。关于年轻T2DM人群胰岛β细胞更快衰竭的确切机制目前仍未完全明确，将来需要更关注胰岛β细胞衰竭的自然过程以及研究延缓方法。
二、肥胖与胰岛素抵抗
随着肥胖在年轻人中流行，年轻T2DM的发病也逐渐增多[30]。目前大量研究数据表明，相较于晚发T2DM患者，EDM患者合并肥胖的比例明显偏高。大型数据库分析显示体质量指数（body mass index，BMI）和T2DM发病年龄呈显著负相关[31]，表明肥胖是促进糖尿病早期发生的重要诱因。肥胖者常伴随严重的胰岛素抵抗，可能是体内脂肪组织扩张使血清脂肪酸水平增加、脂肪细胞氧含量减少、脂肪组织内分泌失调，通过直接或间接途径诱导脂肪组织慢性炎症反应、内质网氧化应激及线粒体活性氧蓄积，从而干扰胰岛素介导的葡萄糖转运过程来降低内脏脂肪及肌肉中胰岛素敏感性[32-33]。肥胖（特别是内脏型肥胖）所引发的胰岛素抵抗是导致糖尿病发生的重要机制。胰岛素抵抗时机体为维持血糖平衡促使胰岛β细胞代偿性分泌更多胰岛素，随着β细胞代偿不足逐步进展到β细胞功能缺陷，导致血糖调节受损从而进展为T2DM。不仅如此，在EDM患者中肥胖率更高意味着胰岛素抵抗和代谢紊乱更严重[34]，两者可形成恶性循环，这可能是EDM快速进展以及胰岛β细胞更快恶化的重要原因之一。
三、特定种族及遗传背景
研究发现EDM患者有更强的糖尿病家族史，并且家族中糖尿病患者数越多，糖尿病发病的年龄越小。如我国的一项横断面研究纳入3 725例T2DM患者比较不同性别和糖尿病家族史的诊断年龄，结果显示EDM患者往往有更明显的T2DM家族史，父母均有T2DM则更早被诊断出T2DM[35]。一项基于匈牙利人群的研究使用加权遗传风险评分（genetic risk score，GRS）衡量遗传因素对T2DM早发的影响，这种评分系统涵盖61种与T2DM相关的基因风险变异评估。统计分析结果发现GRS越高，T2DM发病越早，具有超过8个风险等位基因的个体可能比少于4个风险等位基因的个体提前6年半发病[36]。EDM与家族遗传密切相关，可能与某些变异基因介导有关。中国人群的遗传风险研究结果显示年轻发病的T2DM患者中加权T2DM相关GRS（weighted type 2 diabetes-related-GRS，wT-GRS）和加权β细胞功能相关GRS（weightedβ-cell function-related GRS,wB-GRS）更高，提示EDM和β细胞功能相关的基因遗传变异相关[37]。然而基因变异不能解释所有EDM发生原因,T2DM由遗传和环境因素共同作用引起，研究EDM的遗传特征对于阐明EDM发病机制和临床预防具有重要意义。
四、生命早期不良营养环境
近年越来越多的证据表明，生命早期（宫内和婴儿期）不良营养环境，包括营养不足和营养过剩，可显著增加成年期糖脂代谢异常的风险[38]。一项多中心随访研究发现，与孕期体重增加正常母亲的子代相比，妊娠期体重增加超过美国国家科学院（Institute of Medicine，IOM）《2009年医学研究所指南》推荐的女性其后代发生肥胖、高血压和胰岛素抵抗等风险均升高，且独立于孕妇妊娠前的BMI和妊娠期高血糖等因素[39]。饥饿的宫内环境也同样影响后代糖尿病的发生，目前已经建立了动物模型来研究胎儿和出生后早期营养不良与晚年糖尿病易感性的关系，所有的模型都表明胎儿生长受限和β细胞功能障碍之间存在明显的关联。有多种机制来解释这种联系，其中一个关键机制被认为是胰岛信号异常，其涉及内皮细胞产生的肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）和由β细胞产生的血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）[40]。表观遗传调控在生命早期的不利环境与晚期疾病发生风险之间发挥关键作用，主要包括DNA甲基化、非编码RNA和组蛋白修饰[41]。生命早期的不良营养环境增加了成年期代谢紊乱的风险从而改变疾病轨迹，从理论上来说可加快疾病的发生，TODAY研究显示，约1/3青少年T2DM患者其母亲患有妊娠期糖尿病，较妊娠期无糖尿病的母亲后代被确诊为糖尿病的年龄更小。随后又进行了一项随机对照试验以研究母亲有无妊娠期糖尿病与青少年T2DM发展进程的关系，经过15年随访发现，母亲患有妊娠期糖尿病与T2DM患者后代的β细胞衰竭、肾脏病变与血管病变风险密切相关[42]。但生命早期的不良营养环境是否与糖尿病发病年龄直接相关需进一步的临床研究来证实。
五、其他因素
大部分EDM患者存在饮酒、抽烟、高热量饮食、作息不规律、睡眠少、久坐等不良生活方式[43-44]。不健康的饮食模式和生活方式可能会引起机体氧化应激，损伤胰岛β细胞并诱导胰岛素抵抗，导致肥胖和代谢综合征从而驱动T2DM早期发生。长期精神心理压力过大也是导致年轻人代谢紊乱发生糖尿病的原因之一，研究发现抑郁症患者发生糖尿病的概率显著增加[45]。现代年轻人长期处于高强度、高压力的工作生活环境更容易患上心理疾病。压力导致糖尿病的机制暂不清楚，可能与心理应激引起内分泌激素的改变或增加肥胖有关。EDM人群长期暴露于这些危险中也会增加糖尿病微血管或大血管病变风险，加速其并发症进展。
对于EDM患者，目前被证实最有效的治疗是二甲双胍和胰岛素2种药物及联合生活方式干预[46]。胰岛β细胞功能加速衰竭是EDM患者的重要特征，有必要进行早期干预，VERIFY研究亚组[47]研究结果显示早期联合治疗可使EDM患者长期获益更多。解决肥胖是预防和管理年轻T2DM患者的重中之重，减重手术和胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1,GLP-1）受体激动剂（receptor agonist，RA）类药物使用可明显改善EDM患者的胰岛素抵抗、提高胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性，同时显著降低体重。需强调EDM患者综合生活方式管理的重要性，临床发现EDM患者可单独通过生活方式的改变良好管理血糖。美国糖尿病研究发现对于血浆葡萄糖浓度升高的非糖尿病个体生活方式的干预（包括身体活动和体重减轻）能有效降低T2DM相对风险，比二甲双胍治疗更有效[48]。
目前已经认识到EDM全球发病率的增高。EDM患者胰岛β细胞的快速衰竭和胰岛素抵抗是其主要的病理生理特征，更强家族史、肥胖的流行、宫内环境及不良的生活方式等因素与其发生及快速进展相关。EDM患者表现更为严重的代谢紊乱，不仅导致大血管和微血管等并发症的早期发生和快速进展，甚至带来更高死亡风险。尽管年轻发病的T2DM具有公认的遗传和环境等因素，但胰岛β细胞快速衰竭的具体机制不明，需要更多地研究EDM致病过程并更好地为预防和治疗提供依据。
猜你喜欢 胰岛抵抗胰岛素 治疗糖尿病的新技术：胰岛细胞移植世界科学(2022年10期)2022-10-26Changes in Ribose,AGEs and Transketolase in Female GK Rat,a Type 2 Diabetic Model生物化学与生物物理进展(2022年5期)2022-05-23做好防护 抵抗新冠病毒小雪花·成长指南(2021年2期)2021-05-20人工胰岛成功用于小鼠旗帜文摘(2020年5期)2020-06-09人工胰岛成功用于小鼠科学大观园(2020年7期)2020-04-08胰岛素种类那么多，别再傻傻分不清家庭医药(2019年9期)2019-09-23水初中生世界·九年级(2019年4期)2019-05-05胰岛素拆封前后保存有别家庭科学·新健康(2018年8期)2018-10-30胰岛素笔有哪些优缺点？人生与伴侣·共同关注(2018年5期)2018-08-15拥抱改变疯狂英语·中学版(2013年5期)2013-07-17
