常规超声联合超声造影预测乳腺癌腋窝淋巴结转移的价值
时间：2022-12-05 17:30:06 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
李文肖 刘燕 曹春莉 吴芳 曹玉文 成静 李军，3
1石河子大学医学院第一附属医院超声科（新疆石河子 832008）；
2石河子大学医学院病理教研室（新疆石河子 832008）；
3国家卫健委中亚高发病防治重点实验室（新疆石河子 832008）
2020年世界卫生组织国际研究机构（IARC）公布的最新癌症数据显示，女性乳腺癌新发病例高达约220 万例，成为全球第一大癌症。乳腺癌是我国发病率最高的癌症，死亡率位居第四且呈不断上升的趋势［1］。准确识别乳腺癌患者的腋窝淋巴结受累情况对患者的治疗决策及预后起着至关重要的作用［2］。临床中腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者必须行腋窝淋巴结清扫术，然而腋窝淋巴结清扫术后可能引起术侧上肢肿胀、肢体活动障碍和手臂麻木等并发症，严重影响患者生存质量［3-5］，因此术前准确评估腋窝淋巴结是否发生转移，对乳腺癌分期、选择治疗方案和预后评估具有重要意义。超声检查已经普遍用于乳腺癌筛查，而超声诊断腋窝淋巴结转移准确率较低，存在一定的漏诊率及误诊率［6］。为此，本研究拟探究常规超声联合超声造影预测乳腺癌患者发生腋窝淋巴结转移的价值，以期为患者术前制定治疗方案及预后评估提供理论依据。
1.1 研究对象回顾性收集于2017年1月至2021年10月在石河子大学医学院第一附属医院接受乳腺癌切除术+腋窝淋巴结清扫术乳腺癌患者，共110 例女性患者，118 个原发病灶。所有患者术前均行常规超声检查及超声造影检查，术后均取得病理结果。年龄27～74 岁，平均（50.50±8.85）岁；
乳腺癌原发病灶最大径线范围0.60～9.80 cm，平均（2.00 ± 1.29）cm。根据腋窝淋巴结转移与否分为转移组和未转移组。转移组共34 例患者，37 个原发病灶；
未转移组共76 例患者，81 个原发病灶。纳入标准：（1）所有患者在超声工作站中均可获得常规超声及超声造影检查的影像视频资料；
（2）所有患者均接受乳腺癌切除术+腋窝淋巴结清扫术。排除标准：（1）患者基本信息、临床及超声资料不全；
（2）患者未获取明确的病理学诊断结果；
（3）既往有乳腺相关的手术病史、放化疗的患者。本研究经医院医学伦理委员会批准（编号：KJ2020-059-01），所有参与研究的患者均已签署知情同意书。
1.2 仪器与方法采用德国进口超声诊断仪西门子S3000，选用线阵探头9L4，探头频率为9～3 MHz，同时配有脉冲反相谐波造影条件，机械指数为0.08，超声造影剂为SonoVue，用5 mL 的生理盐水稀释并充分震荡后备用。嘱患者平卧位，充分暴露双乳，进行常规超声及超声造影检查。常规超声扫查后，选取常规超声中图像清晰且血流最丰富的切面进入超声造影模式，经肘正中静脉团注5 mL 的超声造影剂，紧接着推注5 mL 的生理盐水，同步记录结果并存储动态图像，贮存动态图像至少3 min，以备后续分析。
由2 名工作满5年以上的医师进行读片分析，意见不一致时需要1 名副高及以上职称的医师参与讨论分析并最终达成一致。记录常规超声及超声造影的相关指标，如病灶最大径线、肿块有无边缘毛刺征、纵横比、有无钙化、Adler 血流分级［7］、增强方式、增强后有无灌注缺损、增强后边缘有无放射汇聚、增强后有无范围增大［8］等。
1.3 统计学方法采用SPSS 26.0和MedCalc 15.2.0统计分析软件。对于服从正态分布的计量资料以（）表示，不符合正态分布以M（P25，P75）表示；
计数资料用例（%）表示。单因素分析组间比较则采用χ2检验。多因素分析则采用二元logistic 回归分析。以Kappa 检验分析logistic 回归预测模型结果与病理结果的相关性：Kappa值≤0.40时，一致性较差，Kappa 值在0.40～0.75 为中高度一致，Kappa 值≥0.75 时，表明一致性极好［9］。P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 乳腺癌腋窝淋巴结转移组和未转移组的病理结果淋巴结转移组：37 个原发病灶，其中浸润性导管癌27 个，浸润性导管癌伴导管原位癌5 个，浸润性小叶癌3 个，髓样癌2 个。淋巴结未转移组：81 个原发病灶，其中浸润性导管癌46 个，浸润性导管癌伴导管原位癌21 个，导管原位癌9 个，浸润性小叶癌1 个，髓样癌2 个，黏液癌2 个。
2.2 乳腺癌原发病灶常规超声及超声造影特征预测腋窝淋巴结转移单因素分析对乳腺癌原发病灶常规超声特征进行单因素分析，差异有统计学意义的特征参数为：最大径线（χ2= 16.171，P＜0.001），边缘毛刺征（χ2= 4.354，P= 0.037），Adler 血流分级（χ2= 5.521，P= 0.019）。对原发病灶超声造影特征参数进行单因素分析，差异有统计学意义的特征参数为：增强后边缘放射状汇聚（χ2= 7.220，P=0.007），灌注缺损（χ2=11.167，P=0.001），增强后范围变化（χ2=9.031，P=0.003），见表1。
表1 单因素分析乳腺癌超声特征参数与腋窝淋巴结转移的关系Tab.1 Univariate analysis of the relationship of ultrasonic characteristic parameters of breast cancer and ALNM 例（%）
2.3 乳腺癌原发病灶常规超声及超声造影特征预测腋窝淋巴结转移的多因素分析对上述单因素分析差异有统计学意义的6 种超声特征参数（最大径线、边缘毛刺征、Adler 血流分级、增强后边缘放射状汇聚、增强后范围变化、灌注缺损）分别赋值（表2），纳入多因素logistic 回归分析，结果显示：原发病灶最大径＞2 cm、增强后范围增大、有灌注缺损是乳腺癌腋窝淋巴结转移的独立危险因素（P＜0.05，表3），建立logistic 回归预测模型：Y =-4.069+1.425×Χ1+1.070×Χ5+2.192×Χ6（图1、2）。
图1 伴腋窝淋巴结转移的乳腺癌的超声造影图像Fig.1 CEUS pictures in breast cancer with ALNM
表2 常规超声及超声造影特征参数的二元logistic 回归分析赋值表Tab.2 Value assignment of characteristic parameters of conventional ultrasound and CEUS by binary logistic regression analysis
表3 乳腺癌患者发生ALNM 影响因素的二元logistic 回归分析Tab.3 Binary logistic regression analysis of influencing factors for ALNM in breast cancer patients
2.4 单一超声特征参数及预测模型对腋窝淋巴结转移的预测效能根据以上单一特征参数预测乳腺癌原发灶腋窝淋巴结转移的AUC（95%CI）分别为：最大径线＞2 cm：0.699（95%CI：0.608～0.780），增强后范围增大：0.616（95%CI：0.522～0.704），有灌注缺损：0.664（95%CI：0.571～0.748）；
联合以上3 个超声特征参数建立预测模型，该模型预测腋窝淋巴结转移的AUC（95%CI）为0.791（95%CI：0.706～0.860），大于所有单一特征参数（P＜0.05，图3），预测模型的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确性分别为73.0%、70.4%、66.7%、91.7%、82.5%。以病理学结果为“金标准”，该预测模型与乳腺癌原发灶腋窝淋巴结转移中高度一致（Kappa值=0.607，P＜0.05，表4）。
图3 乳腺癌超声特征单独及联合预测腋窝淋巴结转移的ROC 曲线Fig.3 ROC curves of ultrasound characteristic parameters alone and in combination to predict ALNM in breast cancer
表4 联合超声预测乳腺癌腋窝淋巴结转移与病理学结果对比Tab.4 Comparing combined ultrasonic characteristic parameters with pathological results for ALNM in breast cancer patients 例
《中国抗癌协会乳腺诊治指南与规范（2021年版）》指出［10］，乳腺癌前哨淋巴结活检阳性或者无法取得前哨淋巴结病理学诊断的乳腺癌患者都需行腋窝淋巴结清扫术。腋窝淋巴结清扫术的创伤比较大，术后可能出现上肢麻木、水肿、疼痛和出血等并发症［11-12］。发生转移的腋窝淋巴结并没有典型的超声特征，常常与反应性增生性淋巴结超声图像存在交叉［13］，仅凭超声图像很难准确判断淋巴结是否发生转移。超声造影是一种具有高准确性、无创且有效的检查方法，是利用微循环灌注的状态反应组织及病灶的循环状态，可根据不同病灶的显影模式预测腋窝淋巴结转移的情况［14］。本研究通过分析乳腺癌原发病灶的常规超声及超声造影特征，筛选出与腋窝淋巴结转移相关的危险因素，建立预测模型并评估其诊断效能。本研究结果表明常规超声联合超声造影特征参数预测腋窝淋巴结转移的价值较高，可以为术前临床医师选择治疗方案及个体化手术方式提供重要的参考依据。
乳腺癌是一种高度异质性恶性肿瘤，本研究表明肿瘤直径＞2 cm 更容易腋窝淋巴结转移。研究［15］表明E-钙黏附蛋白（E-cad）复合体通过维持肿瘤细胞的极性及完整性，预防肿瘤细胞发生离散、脱落，E-cad 表达下调使肿瘤细胞不断增殖分化，促使肿瘤原发病灶不断增大，癌细胞的侵袭能力增强，继而沿着淋巴管向腋窝淋巴结转移的可能性就越大。周戍等［16］研究表明，E-cad 表达下调是腋窝淋巴结转移的危险因素。GUO 等［17］通过应用彩色多普勒超声对425 例乳腺癌患者超声图像进行分析指出，若腋窝淋巴结发生转移，超声图像上表现为血流量增加。另有研究［18-19］表明乳腺癌原发病灶内部及周边穿支血流可预测乳腺癌腋窝淋巴结转移，罗海愉等［20］与本研究结果均表明Alder 血流分级与腋窝淋巴结转移有关，但不是乳腺癌腋窝淋巴结转移的危险因素。这可能由于肿瘤细胞在不断增殖过程中，其侵袭范围越大，其内部的癌细胞及周围结缔组织也在不断地发生增生性反应，使癌灶及其周边组织的硬度增加，彩色多普勒血流情况显示不佳。因此Alder血流是否为腋窝淋巴结转移的危险因素有待进一步探索。
图2 不伴腋窝淋巴结转移的乳腺癌的超声造影图像Fig.2 CEUS pictures in breast cancer without ALNM
目前，超声造影已经普遍应用于乳腺癌良恶性的诊断及腋窝淋巴结转移与否的评估［21］。超声造影增强条件下可显示肿瘤周边部分新生且不成熟的组织，与常规超声相比，乳腺癌原发灶的边界及内部血流显示更加清晰。WANG 等［22］通过对167 例乳腺癌患者超声造影及声辐射脉冲特征与人表皮生长因子受体2 的相关性研究，结果表明Her-2 基因可以刺激肿瘤新生血管的形成，同时可刺激肿瘤向周边不断浸润，使体积迅速增大，随着肿瘤细胞耗氧量增加，营养供应不足，部分肿瘤组织常常会发生液化坏死，超声造影后出现灌注缺损、范围增大，更易向腋窝淋巴结转移。本研究多因素分析结果表明乳腺癌原发病灶超声造影后范围增大、有灌注缺损可有效评估腋窝淋巴结转移，与既往研究［23-25］结果一致。赵璐等［24］通过分析195 个乳腺癌病灶的超声造影特征对乳腺癌良恶性进行诊断，结果表明增强后病灶范围增大、“蟹足”征、灌注缺损可作为中晚期乳腺癌超声造影的特征。刘振华等［26］研究表明超声造影中增强后范围增大、增强方式、增强幅度是乳腺癌腋窝淋巴结的危险因素。目前，关于乳腺癌原发病灶CEUS 预测腋窝淋巴结的研究较少，以上研究结果尚不一致，需进一步大样本量多中心研究。
本研究单因素分析，边缘毛刺征及增强后边缘汇聚征与腋窝淋巴结转移相关，但logistic 回归分析二者均不是乳腺癌腋窝淋巴结转移的独立危险因素。王美祺等［27］研究认为边缘毛刺征是恶性肿瘤的典型超声表现，这是由于恶性肿瘤的病理基础决定的，恶性肿瘤细胞可分泌不同血管活性因子，促进组织新生血管形成，尤其是肿瘤周边组织，则更易向腋窝淋巴结转移。李世玉等［28］将浸润性乳腺癌超声及造影表现与P63 相关性比较，表明P63 表达与癌肿边缘毛刺征、增强后峰值强度和淋巴结转移比较差异有统计学意义。P63 阴性表达时，癌肿的生长抑制状态会解除，肿瘤细胞增殖加速并向周围组织浸润，致使超声造影时容易表现出边缘汇聚征。因此边缘毛刺征、增强后边缘汇聚征与腋窝淋巴结转移是否相关需进一步研究。
本研究的局限性：（1）回顾性研究，可能存在选择偏倚；
（2）纳入的肿块数量有限且病理分型不一致，尚需大样本量的多中心研究；
（3）均为定性指标，可能存在研究者的主观性，仍需进行定量分析本研究。
综上所述，乳腺癌原发病灶最大径线＞2 cm、超声造影后范围增大及有灌注缺损是腋窝淋巴结转移的独立危险因素，基于乳腺癌原发病灶的常规超声及超声造影特征参数构建的logistic 预测模型对预测腋窝淋巴结转移有一定预测价值。
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