通脉无蔗糖颗粒成型工艺的优化
时间：2022-11-19 11:40:03 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
王 萍，许 刚，王宇鹤，张瑞瑞，廖予菲
（1.陕西国际商贸学院 医药学院，陕西 西安 712046；
2.陕西省中药绿色制造技术协同创新中心，陕西西安 712046；
3.陕西步长制药有限公司，陕西 西安 710075；
4. 西藏民族大学附属医院，陕西 咸阳 712082）
通脉颗粒载于卫生部颁《药品标准中药成方制剂》（第4 册），由丹参、川芎、葛根3 味药材组成，具有活血通脉之效，临床上主要用于缺血性心脑血管疾病、动脉硬化、脑血栓、脑缺血、冠心病、心绞痛等症的治疗。随着社会的发展以及人们饮食结构的改变，越来越多的人患有高血糖症，而通脉颗粒原方是以蔗糖为辅料制成的颗粒，严重限制了其临床应用范围。为此，本试验拟采用不含蔗糖的稀释剂制备通脉无蔗糖颗粒剂。
不同辅料的配比会严重影响颗粒剂的质量，而混料试验是通过实物试验，考察各种混料成分与试验指标之间的关系，具有多目标同步化、试验次数少、参数预测精度高等优点，已广泛用于药品辅料配比问题的处理[1-4]。
本试验采用Design Expert 8.0.6 试验设计软件，应用D-optimal 混料设计，以成型率、休止角、溶化率及成型颗粒吸湿性的综合评分OD值为评价指标，优化通脉颗粒的辅料组成，并在最佳辅料组成的基础上，采用Box-Behnken 试验设计优化其成型工艺，为该方的工业生产提供试验基础。
1.1 仪器
BT125D 型电子天平[赛多利斯科学仪器 （北京）有限公司]；
智能型电热恒温鼓风干燥箱（上海琅轩实验设备有限公司）；
FT-104B 型休止角测定仪（宁波瑞柯伟业仪器有限公司）；
标准检验筛（浙江上虞市道墟五四仪器沙筛厂）。
1.2 材料
丹参（批号：210102）、葛根（批号：200902）、川芎（批号：201102）均购自亳州市豪门中药饮片有限公司，并由陕西国际商贸学院生药教研室雷国莲教授鉴定，均符合2020 年版《中国药典》规定。可溶性淀粉（批号：20200610，天津市风船化学试剂有限公司）；
糊精（批号：20201105，天津市河东区红岩试剂厂）；
甘露醇（批号：20200115，天津市北方天医化学试剂厂）；
微晶纤维素（批号：20210827，成都市科龙化工试剂厂）；
乳糖（分析纯，批号：20200514，天津红岩试剂厂）。
2.1 通脉浸膏粉的制备
按处方比例称取丹参、葛根、川芎饮片，加13倍量水，提取3 次，每次70 min，滤过、合并提取液，浓缩，减压干燥（65℃），粉碎，过80 目筛，即得。
2.2 颗粒的制备
取浸膏粉适量，加入相应辅料，加润湿剂制软材，过16 目筛挤压制粒，于60℃干燥3h，整粒，得通脉颗粒。
2.3 评价指标
2.3.1 成型率 本试验双筛分法[5]进行颗粒成型率考察，即收集能通过1 号筛和不能通过5 号筛的颗粒为合格颗粒，计算成型率。重复操作测定3 次，取平均值。成型率（%） = （合格颗粒质量/样品质量）× 100%。
2.3.2 溶化率的测定 参照2020 年版《中国药典》及文献报道[6]，取“2.2”项下的颗粒5 g，精密称定，加100 mL 热水，震荡5 min，离心 15 min，全部溶化，吸取上清液25 mL，置干燥恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，残渣于 105 ℃干燥至恒重，并称定重量，计算溶化率。平行测定3 次，取平均值。溶化率（%）=（溶化颗粒质量/样品质量）×100%
2.3.3 休止角的测定 取“2.2”项下的颗粒，置休止角测定仪中（圆盘直径2R= 10 cm），记录圆锥体高度（H），依据公式计算休止角α。重复操作测定3 次，取平均值。α（°）=arctan（H/R）
2.3.4 吸湿率的测定 参考文献报道[7]，取“2.2”项下干燥恒重的颗粒适量，精密称定，将其置于恒重的扁形称量瓶中，摊开至厚度约为2 mm，于相对湿度为75%的干燥器（装有饱和NaCl 溶液的干燥器）中放置48 h，称重，计算吸湿率。平行测定3 次，取平均值。吸湿率（%）＝（吸湿后样品质量-吸湿前样品质量）/吸湿前样品质量× 100%。
2.3.5 综合评分OD本次试验采用最小-最大标准化法将成型率、溶化率、休止角和吸湿率指标转换成为0-1 的“归一值”，各指标“归一值”求几何平均数，得总评“归一值”（OD）[8-11]，计算公式为：OD= （d1d2d3…dk）1/k（其中k 为指标数，d为指标归一值）。
采用Hassan 方法对取值越大越好的指标（成型率和溶化率）或越小越好的指标（休止角和吸湿率）的指标进行数学转换后计算最小值dmin、dmax，计算公式为：dmin=（Ymax-Yi）/（Ymax-Ymin）、dmax= （Yi-Ymin）/（Ymax-Ymin），式中Ymax和Ymin分别为指标最大值与最小值，Yi为指标 i 实测值，i 为指标数。
2.4 稀释剂种类的选择
取通脉浸膏粉适量，分别与可溶性淀粉、糊精、甘露醇、微晶纤维素、乳糖混合，制软材，制颗粒，根据试验结果选择辅料，结果见表1。
表1 稀释剂种类的选择Tab. 1 Selection of diluent types
由表1 可知，糊精的吸湿率较高，微晶纤维素的流动性较差，且用糊精和微晶纤维素为辅料制备的颗粒溶化率较差，有大量沉淀，故本试验研究不选择这两种辅料制备颗粒。虽然可溶性淀粉为辅料制备的颗粒成型率较高，但可溶性淀粉辅料制备颗粒吸湿率较高，不利于颗粒剂的保存；
乳糖和甘露醇为辅料制备的颗粒其成型率和溶化率均较好，但休止角均超过30°，不如可溶性淀粉。由此可知，选择单一辅料很难满足颗粒制备需求，因而选择乳糖、甘露醇、可溶性淀粉混合辅料制备。
2.5 混合稀释剂配比设计
2.5.1 试验设计与结果 本试验采用D-Optimal方法，以乳糖、甘露醇、可溶性淀粉在混合稀释剂中所占比例为影响因素，以成型率、休止角、溶化率及成型颗粒吸湿性的综合评分OD为指标，根据前期单因素试验结果，采用Design-Expert 软件优选混合稀释剂的最佳配比。因素水平表及结果见表2、3。
表2 因素水平表Tab. 2 Factor and levels
对表3 中试验数据应用Design-Expert 8.0.6 软件，对测定结果进行数学模型拟合与回归分析，结果软件建议采用二次模型，拟合回归方程为：
表3 D-最优混料试验设计与结果Tab. 3 D-optimal test design and results
由方程可知，二次项回归系数绝对值的大小依次为AC＞AB＞BC，说明AC交互作用对OD影响最大，BC交互作用对OD影响最小。
2.5.2 方差分析 对表3 中试验结果进行方差分析，得到方差分析结果见表4，响应面分析图见图1。
图1 因素交互作用的响应面图和等高线图Fig. 1 Response surface diagram and contour diagram of each factor interaction
表4 方差分析表Tab. 4 Response variance analysis results
由分析结果可知，模型的P= 0.001 ＜ 0.05，表明该模型具有显著性；
失拟项P= 0.428 ＞ 0.05，说明模型拟合实际程度较高，可以用来预测成型颗粒的综合评分值；
交互因素AB和AC的P值均小于0.01，说明对OD影响有显著性，曲面变化较陡，BC的P＞0.05，曲面变化较缓，说明两者的交互作用影响较小。由此得到的最优配比为乳糖占比为43.811%，甘露醇占比为30%，可溶性淀粉占比26.189%，OD为0.664 7。考虑生产的操作性，调整乳糖占比为44%，甘露醇占比为30%，可溶性淀粉占比26%。
2.5.3 验证试验 根据优选的最佳混合辅料配比，进行3 批样品验证，结果表5。
表5 验证试验结果表Tab. 5 Results of verification tests
由表可知，各评价指标RSD ＜ 3%，各指标的实测值与预测值接近，说明预测的混合辅料配比合理可信。
2.6 湿颗粒制备工艺
2.6.1 响应面试验结果 结合单因素试验结果，以影响制粒工艺的因素辅药比、润湿剂浓度（乙醇浓度）、润湿剂用量为自变量，以OD为响应值，采用Box-Behnken 试验优化其制备工艺，因素水平表见表6，试验结果见表7。
表6 因素水平表Tab. 6 Factor and levels
对表7 中试验数据应用Design-Expert 8.0.6 软件，对测定结果进行数学模型拟合与回归分析，拟合回归方程为：
由方程可知，二次项回归系数绝对值的大小依次为BC＞AC＞AB，说明BC交互作用对OD影响最大，AB交互作用对OD影响最小。
对表7 中试验结果进行方差分析，得到方差分析结果见表8，响应面分析图见图2。
图2 因素交互作用的响应面图和等高线图Fig. 2 Response surface diagram and contour diagram of each factor interaction
表7 试验设计与结果Tab. 7 Design and results of tests
表8 方差分析表Tab. 8 Response variance analysis results
由方差分析表可知，模型的P= 0.008 ＜ 0.01，表明该模型具有极显著性；
失拟项P= 0.157 ＞ 0.05，说明模型拟合实际程度较高，可以用来预测成型颗粒的综合评分值；
交互因素AB的P值小于0.01，说明该交互因素对OD影响有显著性，曲面变化较陡，而AC和BC的P＜ 0.05，曲面变化较缓，说明两者的交互作用影响较小。由此得到的最优制备工艺参数为辅药比为1.54，乙醇浓度为74.2%，润湿剂用量为39.07%，OD为0.923 2。考虑生产的操作性，调整辅药比为1.54，乙醇浓度为74%，润湿剂用量为39%。
2.6.2 工艺验证 按照确定的最佳工艺参数，进行3 次平行试验，试验结果见表9。
由表9 可知，各评价指标RSD ＜ 3%，各指标的实测值为成型率91.98%，溶化率92.00%，休止角28.17°，吸湿率4.53%，与各指标预测值的相对偏差依次为0.44%、1.55%、1.47%、2.26%，说明预测的制备工艺合理可信。
表9 验证试验结果表Tab. 9 Results of verification tests
3.1 在前期试验研究过程中，发现通脉颗粒水提液的浸膏得率较高，若改变制备工艺增加精制操作降低出膏率，与原生产工艺不一致，势必影响疗效；
若采用稠浸膏与辅料混合制颗粒，则在制备过程中制得软材黏性大，不易制粒，故将制颗粒的方法确定为经减压干燥粉碎后的粉末湿法制粒，从而减少辅料的用量，提高患者的用药依从性。
3.2 在对稀释剂种类选择考察时，发现单一的稀释剂很难同时满足成型率、溶化率、休止角和吸湿率等指标的要求，这说明需要选择混合稀释剂。为此，本试验首先对单一稀释剂的种类进行筛选，之后运用D-optimal 混料设计对乳糖、甘露醇、可溶性淀粉的配比进行优化，最终确定了混合稀释剂的配比为乳糖44%，甘露醇30%，可溶性淀粉26%。
通过D-optimal 混料设计试验结合Box-Behnken响应面法最终确定的通脉颗粒（无蔗糖）成型工艺稀释剂乳糖∶甘露醇∶可溶性淀粉配比为0.44 ∶0.30 ∶0.26，主药与稀释剂的配比为1 ∶1.54，74%的乙醇用量为39%，所制得颗粒符合颗粒剂质量要求，但辅料的改变是否会影响其质量稳定性还需进一步研究。
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