静脉血栓与动脉粥样硬化性血栓形成相互关联的研究进展
时间：2022-11-19 11:15:03 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
方珊娟， 米玉红
血管内血栓形成，部分或完全阻塞静/动脉，引起了静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism， VTE)和动脉粥样硬化性血栓形成。动静脉血栓栓塞性疾病具有高致死率和高致残率，大约占全世界死亡原因的1/4，是全球疾病的主要负担[1]。过去一直认为，VTE和动脉粥样硬化性血栓形成(包括急性心肌梗死、缺血性脑卒中、下肢动脉硬化闭塞症等)是发病机制完全不同的两种血栓性疾病[2-3]。静脉血栓是高凝、内皮损伤和(或)血流瘀滞(Virchow三要素)导致的富含红细胞的“红色”血栓；
而动脉的初始血栓是动脉粥样硬化斑块破裂和促凝物质暴露导致的富含纤维蛋白和活化血小板的“白色”血栓[2]。静脉血栓形成具有低血流速度和低管壁剪切率的特点；
而动脉血栓形成多具有高血流速度和高管壁剪切率的特点[2]。VTE需抗凝治疗；
而动脉血栓栓塞性疾病需抗血小板、他汀类药物降脂治疗[3]。
然而，近年的研究[3]开始更多地关注于这两种疾病之间的联系。解析它们的内在关联，有助于理解、预防和治疗血栓性疾病。VTE的发病率与缺血性中风相当，VTE已被纳入全球疾病的主要负担[1]。VTE是一种多危险因素疾病，分为存在明确诱因的VTE和无明确诱因的VTE[4]。其中大约60%左右的VTE为无明确诱因的VTE[4]。许多传统的心血管病危险因素单独存在时，对Virchow三要素中的一个或多个要素有轻微影响，并不能引起VTE；
但是当多个心血管病危险因素共存时，其累积效应可能导致临床VTE的发生[5]。本文对于两种血栓栓塞性疾病的相互关联进行综述。
我们既往的荟萃分析[6]显示，所评估的传统动脉粥样硬化危险因素中，肥胖、糖尿病、高血压、高胆固醇血症和高甘油三酯血症与VTE显著正相关，而高密度脂蛋白胆固醇-C浓度与VTE显著负相关。近期的研究[7-12]也显示，VTE与动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)之间有着越来越多的共同危险因素。Gregson等[7]的队列研究显示，老年、吸烟和肥胖与VTE的并发症风险增加相关；
无明确诱因的VTE与存在明确诱因VTE患者的风险比相似。又有队列研究[8]显示，无明确诱因VTE患者中，高龄、男性和合并糖尿病患者的主要不良心血管事件的发生率更高[8]。社区动脉粥样硬化风险研究显示，与体重正常人群相比，肥胖人群VTE风险显著增加；
9年随访中，体重大幅增加者其发生无明确诱因VTE的风险显著升高[9]。脂蛋白(a)升高是动脉粥样硬化和主要心血管事件的独立和因果危险因素；
脂蛋白(a)也与VTE终点相关[10]。以社区为基础的队列研究[11]显示，摄入谨慎的饮食模式(水果、蔬菜和鱼类)与未来发生VTE风险较低相关；
而摄入西方饮食模式(红肉和加工肉类，大量摄入精制谷物和含糖饮料)与更高的VTE风险相关。此外，高同型半胱氨酸血症除了与VTE高发病率有关外，还与动脉闭塞性疾病，特别是大脑、心脏和肾脏的动脉闭塞性疾病有关[12]。
综上所述，传统的ASCVD危险因素如老年、肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、吸烟、高同型半胱氨酸血症等，也是无明确诱因VTE患者的危险因素。Gaertner等[5]对VTE患者的前瞻性队列研究发现，经血栓形成倾向校正的ASCVD危险因素越多，无明确诱因VTE的比例越高，且肺栓塞(pulmonary embolism, PE)越严重。VTE发生发展中，ASCVD危险因素的累积效应比单个ASCVD危险因素效应更重要[5]。可见改变生活方式、控制ASCVD危险因素，对预防和治疗动静脉血栓性疾病均具有重要的临床意义。
研究[13]发现，远端深静脉血栓形成(deep vein thrombosis, DVT)DVT组和近端DVT组患者的颈动脉内-中膜厚度较对照组显著增加。Milan等[14]的病例对照研究发现，无明确诱因的VTE患者的动脉粥样硬化发生率高于继发性VTE组 (OR5.1，95%CI2.0～13.1)及对照组(OR14.5，95%CI5.8～36.3)；
且继发性VTE组动脉粥样硬化发生率高于对照组(OR3.1，95%CI1.6～6.1)。可见，VTE患者继发亚临床动脉粥样硬化的风险显著增加。
一项队列研究[15]显示，在DVT血栓事件发生后第1年内，DVT患者相比对照组心肌梗死的相对危险度为1.60 (95%CI1.35～1.91)，卒中的相对危险度为2.19(1.85～2.60)。肺栓塞(pulmonary embolism, PE)患者第1年内心肌梗死的相对危险度为2.60(2.14～3.14)，卒中的相对危险度为2.93(2.34～3.66)；
在随后20年的随访中，心肌梗死和卒中的相对风险均有小幅增加，动脉心血管事件的风险增加了20%～40%。
Chang等[8]的队列研究显示，无明确诱因的VTE患者病死率和主要不良心血管事件均显著高于年龄、性别和心血管风险匹配的对照组，在诊断后第1年内最高，且在10年随访期间持续较高。故VTE患者继发症状性动脉粥样硬化疾病(心肌梗死或卒中)的风险增加，且该风险升高具有持续性。
动脉粥样硬化性血栓形成疾病被认为可能是继发VTE的高危因素。
Cavallari等[16]分析了两个随机对照临床试验的47 611例症状性动脉粥样硬化稳定期患者，随访3年，每年继发VTE的比例约为0.3%，VTE风险随动脉缺血的血管区域的增加而增加。心肌梗死、缺血性卒中有可能预测VTE并发症的后续发展[16]。与不伴症状性动脉粥样硬化的PE患者比较，伴症状性动脉粥样硬化的PE患者具有更差的临床不良结局——更高的住院病死率和更高的住院不良事件率[17]。Keller等[18]对DVT患者的最新研究发现，伴全身动脉粥样硬化的DVT患者较不伴有全身动脉粥样硬化的DVT者具有更差的预后。DVT伴全身性动脉粥样硬化与较高的出血率和孤立性DVT(不伴有PE)相关[18]。
4.1炎症是动脉粥样硬化和动脉粥样硬化性血栓形成的重要发病机制 最新的血管壁内斑块炎症的分子成像显示，斑块炎症驱动了动脉粥样硬化的进展和临床事件[19]。临床研究和分子成像显示，他汀类药物和噻唑烷二酮类药物具有抗动脉粥样硬化斑块炎症和抗动脉粥样硬化的临床作用，动脉炎症是重要的药物治疗靶点[19]。动脉粥样硬化血栓形成一直被认为是一种慢性炎症性疾病。
4.2炎症是VTE发病的重要机制
VTE是一种血栓形成和炎症相互交织的进程，包括最初的中性粒细胞浸润，随后单核-巨噬细胞内流[19]。研究[20]表明， 急性特发性DVT患者，发病4个月的炎症标志物高敏C反应蛋白、白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、IL-8水平、肿瘤坏死因子α均显著升高，而抗炎细胞因子IL-10水平较对照组显著降低。5年后炎症标志物仍保持升高，抗炎细胞因子水平进一步下降[20]。这说明在VTE的稳定阶段，患者持续存在全身炎症反应状态，而这种炎症反应极有可能成为VTE的重要发病机制。
众所周知，他汀类药物具有抗动脉粥样硬化、抗炎的作用。荟萃分析[21]显示，他汀类药物的使用能降低VTE风险，瑞舒伐他汀降低VTE风险的效果最好；
他汀类药物降低VTE风险的作用与低密度脂蛋白的降低有关。Siniscalchi等[22]的研究中21%的DVT患者使用了他汀类药物，在基线时使用他汀类药物的VTE患者的死亡风险低于未使用他汀类药物的VTE患者。队列研究[23]显示，在老年VTE患者中，他汀类药物的使用与VTE复发风险降低相关，且他汀类药物使用时间越长，VTE复发风险越低。这些也进一步佐证了VTE炎症假说的存在。
总之，潜在的炎症状态可能是VTE(尤其是无明确诱因VTE)和动脉粥样硬化性血栓形成的相似病因途径。
5.1内皮细胞功能受损
在人颈动脉内膜切除术标本中，通过增强近红外荧光成像和近红外荧光显微镜可靠地检测到了吲哚菁绿定位的内皮完整性受损的斑块区域，包括纤维帽断裂，以及新生血管形成区域[24]。吲哚菁绿的冠状动脉内光学相干断层扫描成像照亮了活猪冠状动脉粥样硬化的高危组织斑块[24]。
内皮功能障碍的循环标志物血管性血友病因子，在特发性DVT发病后4个月较对照组显著升高，在发病后5年进一步升高[20]。可见无明确诱因的VTE与血管内皮功能障碍有关。
5.2循环细胞和动静脉血栓炎症
最近，有研究[25]表明，中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps, NETs)的形成既致力于动脉粥样硬化的进展，又致力于VTE，NETs在静脉和动脉血栓形成之间建立了联系。
临床研究表明，循环中性粒细胞计数(尤其是中性粒细胞/淋巴细胞)与急性冠脉综合征的发病率之间存在显著相关性[26]。中性粒细胞在动脉血流紊乱的部位释放NETs，而NETs在原位促进了血管内皮细胞的侵蚀和随后的心血管并发症[27-28]。在斑块不稳定的背景下，内膜中性粒细胞的数量与斑块不稳定相关[27]。激活的平滑肌细胞吸引了中性粒细胞，并诱导了NETs的释放；
与平滑肌细胞接近的NETs诱导了平滑肌细胞的死亡，从而加速斑块的不稳定[25]。动脉粥样硬化斑块破裂触发了血小板激活和凝血启动，并随后产生凝血酶。凝血酶不仅可以将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，还可以作为一种有效的血小板激动剂和炎症的驱动因子，凝血酶将血栓与血小板活化和炎症联系了起来[29]。
动物在体研究[30]证实，血液单核细胞和中性粒细胞沿着静脉内皮细胞爬行并黏附在静脉内皮细胞上，为DVT提供了初始刺激。来自骨髓白细胞的组织因子的外部凝血途径激活导致了DVT，即广泛的腔内纤维蛋白的形成。血栓中驻留的中性粒细胞在随后的DVT血栓延展中是不可或缺的；
中性粒细胞数量增加、凝血因子Ⅶ的结合、NETs的释放促进了DVT的扩增。血小板通过糖蛋白Ibα与固有免疫细胞相关联，并通过促进招募白细胞，以中性粒细胞依赖性凝血途径促进DVT进展[30]。细胞游离DNA是NETs的主要结构成分，NETs水平在无明确诱因VTE患者中升高[31]。在VTE的无菌性炎症中，效应记忆T细胞被招募到血栓和血栓形成的静脉血管壁，抗原独立激活，并通过形成干扰素-γ，延迟血栓分解[32]。循环血细胞(血小板、单核细胞和中性粒细胞[30]、肥大细胞[33]、NK细胞[34]和T细胞[32,35]等)在VTE的血凝块的启动、局部炎症、组织重塑、控制血凝块的溶解中发挥了重要作用。
病理结果[2]显示，人冠状动脉血栓主要由纤维蛋白(血栓体积的43%)和血小板(31%)组成。而人静脉血栓主要由红细胞(63%)和纤维蛋白纤维(35%)组成。静脉血栓的血小板含量(0.4%)显著低于动脉血栓(31.3%)[2]。Gibson等[36]的APEX研究显示，因急性疾病住院的内科患者预防VTE的抗凝治疗中，与较短病程的依诺肝素相比，延长疗程的贝曲沙班显著减少了继发的全因卒中和缺血性卒中。Weitz等[37]研究发现，无明确诱因VTE患者在停止抗凝治疗后，低剂量阿司匹林较安慰剂显著降低VTE复发(包括DVT复发和PE复发)，显著降低主要血管事件，且没有增加大出血的风险。近期 Cavallari等[16]的研究发现，症状性动脉粥样硬化的稳定期患者，更强化的抗血小板治疗可降低3年随访的VTE风险。2019年ESC[38]推荐不能耐受长期抗凝治疗的VTE患者，可以使用阿司匹林作为备选方案，尽管其预防静脉血栓的作用尚不如全剂量或低剂量抗凝药物。可见VTE的抗凝治疗与动脉血栓栓塞性疾病的抗血小板治疗之间互相关联。
综上所述，VTE和动脉粥样硬化性血栓形成的分离属性已经受到了前所未有的挑战，这两种疾病之间密切相关。无明确诱因的VTE后，动脉性心血管事件的长期发生率不容忽视，患者处于较高的ASCVD风险。在心血管病高危患者中，VTE可能是最先出现症状的事件。我们应对VTE患者仔细评估传统的ASCVD危险因素，并针对这些危险因素进行二级预防。ASCVD患者中需常规评估VTE风险，对于VTE高危患者进行预防性抗凝治疗。未来需要进一步研究两者关联的性质，评估该关联的程度，并评估这种关联对临床实践的影响。
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