F3代香苏杂交猪DKK1基因多态性与生长性状的关联性

许家利 许厚强 阮涌 赵佳福 倪萌萌 孙金魁 石鹏飞

摘要：【目的】篩选出F3代香苏杂交猪Dickkopf-1基因（DKKI）的单核苷酸多态性位点（SNPs），并分析基因多态性与生长性状的关联性，为培育香苏杂交猪新品系提供参考依据，同时为深入研究DKK1基因生物学功能打下基础。【方法】通过DNA混池测序的方法对164头F3代香苏杂交猪群体DKK1基因进行SNPs鉴定，采用Excel 2017计算不同基因型的基因频率、基因型频率、遗传纯合度（Ho）、期望杂合度（He）、有效等位基因数（Ne）及多态信息含量（PIC），以卡方（c2）检验分析基因型是否处于Hardy-Weinberg平衡状态，并在此基础上分析F3代香苏杂交猪SNPs位点与生长性状的关联性。【结果】在F3代香苏杂交猪DKK1基因的Exon-3，4区域发现6个SNPs位点，分别是A2010T、G2012C、C2014T、A2040C、C2042A和G2044C。6个SNPs位点的Ho均高于He，其中，A2010T、G2012C、A2040C、C2042A和G2044C等5个SNPs位点的PIC处于中度多态水平，C2014T位点的PIC则处于低度多态水平。c2检验结果表明，仅C2042A位点处于Hardy-Weinberg极度不平衡状态（P<0.01），其他5个SNPs位点（A2010T、G2012C、C2014T、A2040C和G2044C）均处于Hardy-Weinberg平衡状态（P>0.05）。关联分析结果表明，F3代香苏杂交猪DKK1基因A2010T、G2012C、C2014T、A2040C和G2044C位点的不同基因型在体高、胸围、管围、胸深和腿臀围方面表现出差异显著（P<0.05）或极显著（P<0.01）。【结论】F3代香苏杂交猪DKK1基因A2010T、G2012C、C2014T、A2040C和G2044C位点不同基因型与体高、胸围、管围、胸深和腿臀围呈显著或极显著相关，可作为培育新品系的主效候选基因或与主基因紧密连锁的分子标记。

关键词：
香苏杂交猪;DKK1基因;单核苷酸多态性位点（SNPs）;生长性状;关联性

中图分类号：
S828.89                       文献标志码：
A 文章编号：2095-1191（2022）04-0969-08

Correlation analysis of DKK1 gene polymorphism and

growth traits of F3 generation Xiangsu hybrid pigs

XU Jia-li， XU Hou-qiang*， RUAN Yong， ZHAO Jia-fu， NI Meng-meng，

SUN Jin-kui， SHI Peng-fei

（College of Zoology，Guizhou University/Key Laboratory of Animal Genetics， Breeding and Reproduction in the Plateau Mountainous Region， Ministry of Education/Guizhou Key Laboratory of Animal Genetics，

Breeding and Reproduction， Guiyang， Guizhou  550025， China）

Abstract：【Objective】Single nucleotide polymorphisms （SNPs） of the Dickkopf-1 （DKKI） gene of the F3 generation Xiangsu hybrid pigs were screened out， and the correlation between the gene polymorphism and growth traits was analyzed， in order to cultivate a new line of Xiangsu hybrid pigs， so as to lay a foundation for in-depth study on the biological function of DKK1 gene. 【Method】SNPs of DKK1 gene in 164 F3 generation Xiangsu hybrid pig populations were identified by DNA mixed pool sequencing. Gene frequency， genotype frequency， genetic homozygosity （Ho）， expected heterozygosity （He）， effective allele number （Ne） and polymorphic information content （PIC） of different genotypes were calculated by Excel 2017. Chi square （c2） test was used to analyze whether the genotypes were in Hardy-Weinberg equili-brium， then the association between SNPs and growth traits in F3 Xiangsu hybrid pigs was analyzed based on it. 【Result】Six SNPs were found in Exon-3，4 region of DKK1 gene of F3 Xiangsu hybrid pigs， which were A2010T， G2012C， C2014T， A2040C， C2042A and G2044C respectively. Ho of the six SNPs was higher than that of He. The PIC of the five SNPs， A2010T， G2012C， A2040C，C2042A and G2044C was at the moderate polymorphism level， while the pic of C2014T was at the low polymorphism level. c2 test results showed that only C2042A locus was in Hardy-Weinberg extreme disequilibrium state （P<0.01）， and the other five SNPs loci （A2010T， G2012C， C2014T， A2040C and G2044C） were in Hardy-Weinberg equilibrium state （P>0.05）. The results of association analysis showed that different genotypes of DKK1 gene A2010T， G2012C， C2014T， A2040C and G2044C in F3 generation Xiangsu hybrid pigs showed significant differences in body height， chest circumference， tube circumference， chest depth or leg and hip circumference （P<0.05） or extremely significant （P<0.01）. 【Conclusion】Different genotypes at A2010T， G2012C， C2014T， A2040C and G2044C of DKK1 gene in F3 Xiangsu hybrid pigs are significantly or extremely significantly correlated with body height， chest circumference， tube circumference， chest depth orleg and hip circumference， which can be used as the main candidate gene or molecular markers closely linked with the main genes for breeding new lines.

Key words：
Xiangsu hybrid pig; DKK1 gene; single nucleotide polymorphisms（SNPs） ;growth traits; correlation

Foundation items：
Guizhou Science and Technology Plan Project [QKHFQ〔2018〕4007（002）]; Guizhou Agricultural Major Industrial Scientific Research Tackling Project （QJH-KY〔2019〕011）

0 引言

【研究意义】从江香猪是我国西南地区特有的地方猪品种，具有肉质醇香、耐粗饲等特点（许厚强，2019;张福平等，2021），但存在生长缓慢及瘦肉率低等劣势。本课题组前期利用苏太猪父本与从江香猪母本杂交获得F1代群体（倪萌萌等，2018a;阮涌等，2018a，2018b，2019a），F1代母本与从江香猪父本杂交获得F2代群体（倪萌萌等，2018b;阮涌等，2019b），再利用F2代母本与从江香猪父本培育出F3代。与从江香猪相比，香苏杂交猪具有生长速度快，且能基本保持从江香猪原有肉质风味的优势。因此，亟待分析基因多态性与F3代香苏杂交猪生长性状的关联性，为后期培育香苏杂交猪新品系提供科学依据。【前人研究进展】Dickkopf（DKK）家族属于分泌型蛋白家族，在脊椎动物中主要包含4个成员，即DKK1、DKK2、DKK3和DKK4。DKKI是Dickkopf蛋白家族的重要成员之一，是一种外泌型糖蛋白，可作为抑制剂参与Wnt信号调控（蔡恬恬，2008），由Glinka等（1998）首次在非洲爪蟾胚胎细胞中发现。Yaccoby等（2007）研究表明，抗DKK1抗体可增加成骨细胞数量、降低破骨细胞数量，进而促进骨质形成;高建斌等（2013）在研究秦川牛生长相关多态性位点时发现，DKK1基因的G523A、A999G、A1169G、C1858T和A2355G位点与体斜长、体高、腰高、尻长、坐骨端宽、背膘厚、眼肌面积及肌间脂肪含量差异显著相关;郭琳等（2017）在麦洼牦牛、类乌齐牦牛、申扎牦牛、帕里牦牛和斯布牦牛的生长相关多态性位点研究中发现，DKK1基因存在2个突变位点（g.983A→G和g.1075C→G），其中，g.983A→G位点与体高、体斜长、胸围和体质量存在显著相关性，而g.1075C→G位点与生长性状不相关;封竣淇（2018）研究表明，黔北麻羊DKK1基因的7个突变位点（C454T、A1911G、T1828C、T2056C、T2066C、G2068A和T2239C）与体重、体高、体斜长、胸深、胸围及管围等生长性状均显著相关;陆娜（2019）通过分析DKK1基因多态性与羊毛弯曲性状的相关性，发现DKK1基因通过负调控IGFBP5基因而在羊毛弯曲形成中起调控作用;雷蕾（2019）基于2b-RAD技术对天祝白牦牛毛长性状的全基因组进行关联分析，结果发现正常天祝白耗牛皮肤组织中DKK1基因的表达量高于长毛型个体，DKK1基因表达量低，其毛囊生长期延长且退行期推迟，进而产生天祝白耗牛长毛型个体;田志鹏等（2019）通过研究小鼠胚胎发育过程中Brachyury蛋白对Wnt信号通路的作用机理，结果发现Brachyury、Axin2、Dkk1及Wnt3a蛋白在突变胚胎和野生胚胎中的表达存在显著差异;张梦瑶等（2018）研究表明，以构建的敖汉细毛羊DKK1基因重组质粒转染成纤维细胞，转染的成纤维细胞生长良好，且DKK1基因的表达量极显著高于未转染组;Lu等（2020）研究证实，胆汁酸可诱导胃上皮细胞中肠道标志物的表达，而DKK1基因因胆汁酸的刺激呈下调表达;Wang等（2020）研究发现，HOXA10通过调节β-catenin定位和DKK1基因表达而抑制牙周韧带干细胞的成骨分化; He等（2021）研究发现，DEC1是在骨发育和维持中具有广泛活性谱的正调节剂，需通过增强DKK1活性和减弱PI3KCA/Akt/GSK3β信号传导而发挥作用。【本研究切入点】至今，有關DKK1基因在蟾蜍、小鼠、牛、羊及人类上的研究较多，但鲜见DKK1基因与猪生长性状关联性的研究报道。【拟解决的关键问题】以F3代香苏杂交猪为研究对象，通过DNA混池测序的方法对DKK1基因单核苷酸多态性位点（SNPs）进行鉴定，并与生长性状进行关联分析，以期为培育香苏杂交猪新品系提供参考依据，同时为深入研究DKK1基因生物学功能打下基础。

1 材料与方法

1. 1 试验材料

选取同一饲养环境下的164头F3代香苏杂交猪，测量记录其生长性状（体重、体直长、体高、胸围、腹围、管围、胸深、胸宽和腿臀围），并通过耳缘静脉或前腔静脉采集5 mL血液，放入EDTA抗凝管。试验猪由贵州大学香猪育种场提供，喂养饲料购自贵阳台农种养殖有限公司。DNA提取试剂盒购自上海西宝生物科技有限公司;2×Taq PCR StarMix购自上海诩圣生物科技有限公司;DL2000 DNA Marker购自北京擎科生物技术有限公司;超微量分光光度计（型号Thermo Mano Drop 2000）和高速冷冻离心机（型号RC-6 Plus）购自Thermo公司;梯度PCR仪（型号9902）购自ABI公司;凝胶成像系统（型号Universal Hood II）购自Bio-Rad公司。

1. 2 引物设计与合成

根据NCBI已公布的猪DKK1基因（NC-010456.5）外显子区域，采用Primer Premier 5.0设计PCR扩增引物（表1），并委托北京擎科生物技术有限公司合成。

1. 3 DNA提取及检测

采用Blood DNA Mini Kit试剂盒提取F3代香苏杂交猪血液DNA，通过超微量分光光度计检测DNA的浓度和纯度，并以1.5%琼脂糖凝胶电泳检测其质量，-20 ℃保存备用。

1. 4 PCR扩增及测序

PCR反应体系30.0 μL：2×Taq PCR StarMix 15.0 μL，上、下游引物各1.0 μL，DNA模板1.5 μL，ddH2O 11.5 μL。扩增程序：94 ℃预变性2 min;94 ℃ 30 s，61 ℃ 30 s，72 ℃ 1 min，进行35个循环;72 ℃延伸7 min，4 ℃保存。PCR扩增产物以1.0%琼脂糖凝胶电泳进行检测。同时对提取的血液DNA混池（1.0 μL）进行PCR扩增，PCR扩增产物委托北京擎科生物技术有限公司完成测序，测序结果使用DNAStar进行序列对比，筛选出SNPs位点。

1. 5 数据处理

利用SPSS 25.0中的单因素分析（ANOVA）对不同基因型的试验数据进行处理，分析不同基因型与生长性状的关联性;并以LSD对试验数据进行差异显著性分析。采用Excel 2017计算不同基因型的基因频率、基因型频率、遗传纯合度（Ho）、期望杂合度（He）、有效等位基因数（Ne）及多态信息含量（PIC），以卡方（c2）检验分析基因型是否处于Hardy-Weinberg平衡状态（周春宝等，2021）。

2 结果与分析

2. 1 PCR扩增结果

利用表1中的引物进行PCR扩增，PCR扩增产物经1.0%琼脂糖凝胶电泳40 min，在凝胶成像系统检测目的基因片段，结果（图1）显示DKK1基因Exon-1，2和Exon-3，4的PCR扩增电泳图谱与预期的基因片段长度接近，且条带清晰单一。

2. 2 测序分析结果

使用DNAStar对测序结果进行序列比对分析，结果发现在DKK1基因的Exon-3，4区域存在6个SNPs位点，分别是A2010T、G2012C、C2014T、A2040C、C2042A和G2044C（图2）。

2. 3 F3代香苏杂交猪DKK1基因SNPs位点遗传学分析结果

由表2可知，F3代香苏杂交猪DKK1基因6个SNPs位点的Ho均高于He，其中，A2010T、G2012C、A2040C、C2042A和G2044C等5个SNPs位点的PIC处于中度多态水平，C2014T位点的PIC则处于低度多态水平。A2010T位点以AA型为优势基因型，等位基因频率中A>T;G2012C位点以GG型为优势基因型，等位基因频率中G>C;C2014T位点以CC型为优势基因型，等位基因频率中C>T;A2040C位点以AC型为优势基因型，等位基因频率中A>C;C2042A位点以CC型为优势基因型，等位基因频率中C>A;G2044C位点以GG型为优势基因型，等位基因频率中G>C。c2检验结果表明，仅C2042A位点处于Hardy-Weinberg极度不平衡状态（P<0.01），其他5个SNPs位点（A2010T、G2012C、C2014T、A2040C和G2044C）均处于Hardy-Weinberg平衡状态（P>0.05）。

2. 4 F3代香苏杂交猪DKK1基因SNPs位点基因型与生长性状的关联性

运用SPSS 25.0对F3代香苏杂交猪DKK1基因SNPs位点不同基因型与其生长性状（体重、体直长、体高、胸围、腹围、管围、胸深、胸宽和腿臀围）进行关联分析，结果（表3）表明，A2010T位点不同基因型群体在体高和胸深方面存在差异极显著（P<0.01，下同），在胸围和管围方面存在差异显著（P<0.05，下同）;G2012C位点不同基因型群体在体高和胸深方面存在差异极显著;C2014T位点不同基因型群体在体高方面存在差异显著;A2040C位点不同基因型群体在体高方面存在差异极显著，在胸深和腿臀围方面存在差异显著;G2044C位点不同基因型群体在体高方面存在差异极显著，在胸围和腿臀围方面存在差异显著。可见，F3代香苏杂交猪DKK1基因A2010T、G2012C、C2014T、A2040C和G2044C位点的不同基因型在体高、胸围、管围、胸深和腿臀围方面表现出差异显著或极显著。

3 讨论

DKK1基因最早是在诱导非洲蟾蜍头部发育和脊索前板形成的研究中发现（Glinka et al.，1998），目前已在蟾蜍、小鼠、牛、羊等脊椎动物及人类中得到广泛研究，且普遍认为DKK1基因能调控骨骼形成，尤其与肢体骨骼发育和脂肪分化密切相关（高建斌等，2013;封竣淇等，2018）。Hashimoto等（2000）在斑马鱼胚胎发育早期的研究中发现，DKK1基因的表达量会影响骨发育，高表达量可造成斑马鱼躯干缩短和头部扩张，低表达量则导致斑马鱼小头胚胎形成。Hall等（2005）研究表明，在成骨细胞转移早期，DKK1基因在前列腺癌细胞中的表达上调，抑制Wnt信号通路，表现为促进骨溶解;但在成骨细胞转移后期，前列腺癌细胞中的DKK1基因表达下降并发生关闭，间接抑制骨溶解过程。Wang等（2007）研究认为，DKKI基因的反义寡核普酸可增加成骨细胞数量，降低RANKL基因表达，减少破骨细胞的发生，增强去卵巢大鼠股骨的骨矿含量和骨密度。Piters等（2010）针对男青年DKKI基因突变的研究表明，DKK1基因突变对人类骸部差异影响显著，但对于骨密度和骨转换标志物的影响不显著。可见，DKK1基因在调控骨骼、肌肉生长等生理过程中发挥重要作用，是重要的生长相关候选基因，但其与猪生长相关的研究鲜见报道。

本研究采用PCR擴增产物直接测序法，在F3代香苏杂交猪DKK1基因上共发现6个SNPs位点，其中，A2010T、G2012C、A2040C、C2042A和G2044C等5个SNPs位点的PIC处于中度多态水平， C2014T位点的PIC为低度多态水平，具有进一步的选择提升空间。c2检验结果表明，C2042A位点处于Hardy-Weinberg极度不平衡状态，可能是在自然或人工选育过程中被逐渐淘汰;而A2010T、G2012C、C2014T、A2040C和G2044C等位点处于Hardy-Weinberg平衡状态，说明这5个SNPs位点在自然选择和人工选育等外界因素作用下仍处于动态平衡，对今后育种工作有一定的参考价值。

高建斌等（2013）在秦川牛生长相关多态性位点的研究中发现，DKK1基因的G523A、A999G、A1169G、C1858T和A2355G位点与体斜长、体高、腰高、尻长、坐骨端宽、背膘厚、眼肌面积及肌间脂肪含量差异显著相关。郭琳等（2017）在麦洼牦牛、类乌齐牦牛、申扎牦牛、帕里牦牛和斯布牦牛生长相关多态性位点的研究中发现DKK1基因存在2个突变位点（g.983A→G和g.1075C→G），其中g.983A→G位点与体高、体斜长、胸围和体质量呈显著相关。封竣淇（2018）在黔北麻羊生长相关多态性位点的研究中发现，DKK1基因存在7个SNPs位点（C454T、A1911G、T1828C、T2056C、T2066C、G2068A和T2239C）与体重、体高、体斜长、胸深、胸围及管围等具有显著相关性。本研究结果表明，在F3代香苏杂交猪群体中，DKK1基因的A2510T、G2512C、G2513C、C2514T、A2540C和G2544C位点与体高、胸围、管围、胸深和腿臀围等生长性状具有不同程度的正相关。可见，DKK1基因在不同物种中的多态性差异明显，但也说明其多态性与生长性状具有显著关联。此外，曹贵玲等（2010）通过分析山羊DKKl基因多态性与产绒量的关联性，发现启动子区存在2个邻近多态位点，以A为优势等位基因，且对产绒量和单位体表面积产绒量有利。Liu等（2011）对DKK1基因与猪胴体性状的相关分析结果表明，豬DKK1基因第2内含子存在1757G→A，并证实AG基因型与猪胴体性状的眼肌面积显著相关。栾新（2012）研究表明，兔DKK1基因的2个突变基因型（AA和BB）与其皮张面积、毛长、毛密度、光泽度和平整度的关联性均不显著。本研究发现，F3代香苏杂交猪DKK1基因有6个SNPs位点，其中5个SNPs位点（A2010T、G2512C、C2514T、A2540C和G2544C）的不同基因型在体高、胸围、管围、胸深和腿臀围方面表现出差异显著或极显著，但关于F3代香苏杂交猪DKK1基因与屠宰性能是否也存在高度相关性尚有待进一步探究。

4 结论

F3代香苏杂交猪DKK1基因A2010T、G2012C、C2014T、A2040C和G2044C位点不同基因型与体高、胸围、管围、胸深和腿臀围呈显著或极显著相关，可作为培育新品系的主效候选基因或与主基因紧密连锁的分子标记。

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收稿日期：2021-05-06

基金項目：贵州省科技计划项目[黔科合服企〔2018〕4007（002）号];贵州省农业重大产业科学研究攻关项目（黔教合KY字〔2019〕011号）

通讯作者：许厚强（1957-），https：//orcid.org/0000-0002-4696-5671，博士，教授，博士生导师，主要从事细胞分子生物学及动物遗传育种研究工作，E-mail：gzdxxhq@163.com

第一作者：许家利（1996-），https：//orcid.org/0000-0002-5393-0506，研究方向为动物遗传育种与种质创新，E-mail：1484209550 @qq.com

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