细胞周期素与卵巢癌关系的研究进展|卵巢癌 临床研究进展
时间：2019-05-18 03:21:04 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
卵巢癌是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤，其发病率有逐年上升的趋势，尽管卵巢癌的治疗已取得显著进展，但由于不能早期及时准确诊断，5年存活率始终徘徊在30%～40%，而且不同期别患者预后差异很大［1］。本文就细胞素蛋白与卵巢癌的关系研究作一综述。
细胞周期素是一组在结构上同源均含有一个保守序列-周期素盒(Cyclinˊs box)的蛋白质分子，它们可能与CDKs形成复合体，在不同的细胞周期中发挥调节作用，使细胞完成各个时机转换。Cyclins作为Cdks的调节亚基，在不同细胞周期时相中合成、积累并于相应的CDKs结合，进而激活Cdks，促进细胞周期进展。在整个细胞周期中，CDKs的量保持恒定，Cyclins则在不同时相中周期性的积累与分解，调节Cdks的激酶活性［2］。细胞周期是细胞生命活动的基本过程，主要分为4期：G1期(DNA合成前期)、S期(DNA合成期)、G2期(DNA合成后期)和M期(有丝分裂期)。G1期的细胞也可处于静息状态，称为G0期。在人体细胞中，控制G1期的主要是Cdk2，4和6，S期，G2期依赖于Cdk2，而M期由Cdk1调控。作为细胞周期调控关键因素的CDKs，通过于Cyclins结合形成CDK—Cyclin复合物发挥酶的活性。Cyclins为参与细胞周期正性调节的蛋白质家族，是CDKs的活性辅助因子。它含有由100个氨基酸组成的保守区，此区的氨基酸序列与细胞周期素盒(Cyclinˊs box)相似，参与CDKs的结合。Cyclins在细胞周期中的主要作用：①确定亚细胞结合位点(subcellular localization)，②决定底物的特异性，③与上游调节蛋白结合，④CDKs结合的限速物质。
1983年Timothy Hunt首次发现海胆卵受精后，在其卵裂过程中两种蛋白质的含量随细胞周期剧烈振荡，在每一轮间期开始合成，G2/M时达到高峰，M期结束后突然消失，下轮间期又重新合成，故命名为周期蛋白(Cyclins)。Cyclins不仅仅起激活CDKs的作用，还决定CDKs何时何处将何底物磷酸化，从而推动细胞周期的前进。目前从芽殖酵母、裂殖酵母和各类动物中分离出的周期蛋白有30余种，在脊椎动物中为A1-2、B1-3、C、D1-3、E1-2、F、G、H等，各类周期蛋白均含有一段约100个氨基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与S的结合。在G1～S期，CyclinE与CDK2结合，促进细胞通过G1/S限定点而进入S期，在G2～M期，CyclinA、CyclinB与CDK1结合，CDK1使底物磷酸化，如将组蛋白H1磷酸化导致染色体凝缩，核纤层蛋白磷酸化使核膜解体等下游细胞周期事件。
CyclinA包括3种亚型A1、A2和A3。在细胞周期的DNA合成之前出现，并不断增加，与启动DNA复制有关，主要在S期发挥作用。CyclinA作为细胞周期正性调控因子在G1晚期至有丝分裂期均有表达，主要在细胞周期的S后期和M期起作用。CyclinA与CDK2形成复合物，使激酶在S期发挥作用，这一过程是细胞进入有丝分裂的关键卡口。CyclinA细胞核中具有有丝分裂的作用。采用流式细胞仪同时也分析出CyclinA在S期的表达最高，提示CyclinA在G1/S转换中起重要作用。CyclinA过表达可在整个细胞周期持续性激活CDK2磷酸化的底物，进而直接或间接地释放过量的转录因子(如B-Myb，E2F等)，促进G1/S期转换，启动DNA合成，超越了细胞周期的控制机制而发生细胞异常增殖，形成肿瘤。已有学者发现，在肺癌、头颈部肿瘤、食管癌等恶性肿瘤中。杨伟红，吴绪峰，陈惠祯研究发现，CyclinA表达水平与卵巢癌的恶性程度及平均生存时间相关，恶性程度越高，临床分期越晚，则CyclinA表达水平越高，且预后越差，CyclinA有可能成为判断卵巢癌恶性程度及预后的指标之一。
CyclinB在人类有两种类型，B1和B2。CyclinB水平的变化主要由其降解速率来调控。周期素B在S晚期出现，在细胞进入M期之前，其水平呈线性增高，当达到一定阈值时。促使CDK激活；当细胞进入M期后，周期素B降解速率增加，水平骤然下降，CDK失活。细胞周期中G2和M期的有序进行在高等动物受到调节系统的严密调控，该系统是在CyclinB1的参与和协调下发挥调节作用。CyclinB1基因长约8.8kb，包含有9个外显子和8个内含子，蛋白分子质量62ku，作为细胞周期正相调控因子，CyclinB1与CDK1结合后，启动细胞从G1/S进入G2/M期并促进有丝分裂高表达的CyclinB1可触发并通过G2/M期检测点，引发核内重要蛋白结构的改变进入M期，使细胞一直处于未成熟低分化状态，从而促进恶性细胞的发展。有学者在胃癌乳腺癌舌鳞癌等恶性肿瘤中发现CyclinB1的高表达。
CyclinC是发现较晚的一类周期蛋白，位于6q21，目前对其在细胞周期中的作用研究不多，初步的功能研究表明CyclinC参与了细胞周期G1/S期的转换。
CyclinD至少有3个亚型D1、D2、D3，周期素D的C端存在1个PEST序列N-端含有1个与DNA肿瘤病毒转化蛋白共同的顺序Leu-X-cys-X-Clu，是周期素D与P110Rb等蛋白结合所必需。不同亚型周期素D在细胞内的表达模式不同，但主要在G1期处于较高的表达水平。CyclinD作用类似于生长因子传感器，将细胞外的信号与细胞周期的进行连接在一起。CyclinD1含有295个氨基酸，由染色体11q13上的CyclinD1基因编码。CyclinD1是细胞周期蛋白家族中最重要成员，通过与CDK4 CDK6结合形成复合物后，进一步促进细胞由G1 Cy期进入S期，是细胞周期正性调控因子。CyclinD1蛋白过度表达可导致细胞恶性增生。CyclinD1蛋白是由CyclinD1基因编码的产物，促进细胞生长和分裂，正常情况下CyclinD1蛋白在G1期是恒定的或保持极低水平，CyclinD1蛋白的过度表达将增加CyclinD1同CDK4的结合，进一步刺激细胞分裂，从而使细胞增殖失控，最终形成癌瘤。研究发现，CyclinD1蛋白的过度表达与多种肿瘤的发生、发展及预后密切相关。在不同临床分期和不同分化的恶性卵巢上皮性肿瘤中，CyclinD1蛋白的阳性表达Ⅲ、Ⅳ期高于Ⅰ、Ⅱ期，组织学分级
G2、G3级高于G1级。上述研究表明CyclinD1蛋白的过度表达与恶性卵巢上皮性肿瘤的发生及生物学行为有关。
CyclinE：有E1和E2两种亚型，其细胞内的水平在G1/S调控点达峰值，为G1期周期素。CyclinE基因定位于19q12-13，转录2.2Kb的mRNA，编码395个氨基酸的蛋白质。作为G1期核内蛋白，它结合并激活CDK2而直接促进细胞周期G1/S转化。目前，在多种肿瘤中均可发现CyclinE的基因扩增和蛋白表达失调，CyclinE的异常表达可促进肿瘤的发展，并有早期诊断和预后判断价值。
CyclinG发现较晚，其在细胞周期中的调控机制还不清楚。G型周期蛋白包括3个成员：CyclinG1、CyclinG2、CyclinI。CyclinG是已知的惟一受到肿瘤抑制基因P53调控的细胞周期蛋白。它们为P53的转录激活靶，在细胞增殖和神经再生中可能作用，对G2/M期阻滞的调控以及对染色质结构的影响，CyclinA在细胞生命活动中起重要作用。CyclinG在白血病的研究中有报道，而在卵巢癌的研究中报道很少。
肿瘤的发生是一复杂的生物学过程，有多种基因参与作用，随着现代细胞、分子生物学理论和技术的发展，对细胞癌变，肿瘤形成规律有了更新的认识，细胞周期失控是癌变的重要原因。进一步研究卵巢癌发生发展过程中细胞周期素的作用机制，将对卵巢癌的发生发展、预后以及探索卵巢癌综合治疗的新靶点提供理论基础。
参考文献
1 顾美皎,戴钟英,魏丽惠.临床妇产科学［M］.北京:人民卫生出版社,2006:926.
2 刘慧冰,史惠蓉.细胞周期蛋白依赖性激酶与卵巢癌研究进展［J］.国际妇产科杂志,2009,36(1):68-70.
