【汉族地区原发性高血压候选基因研究分析】 原发性高血压是多基因
时间：2019-04-05 03:27:58 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
【摘要】原发性高血压病因复杂，与环境及遗传因素有密切关系，在全世界范围内发病率高，危害严重。由于多因素共同作用，原发性高血压的发病机制非常复杂。目前对于原发性高血压的候选基因的研究也是从其发病机制方面进行研究，并且多采用候选基因策略的关联分析为主要方法。众多研究表明，原发性高血压易感基因的作用与人种、民族也有密切关系，本篇主要就中国汉族原发性高血压为对象，从发病机制方面进行综述。
【关键词】汉族；原发性高血压；基因；多态性
【中国分类号】R741.3【文献标识码】A【文章编号】1004-5511（2012）06-0369-02
原发性高血压又称高血压病，是流行于全世界范围内的心血管疾病，发病率约占世界人口的27%(1)。在我国，成人高血压患病率高达18.8%。据估计，全国高血压患病人数已超过1.6亿，而其中95%以上为原发性高血压。原发性高血压是导致中风、心肌梗死、晚期肾病等其它疾病的主要危险因素［1］，严重危害着人类的健康。
原发性高血压的病因复杂，年龄、性别、体重、盐摄入量、精神紧张、生活方式都可以影响血压的变化，还与多种相关基因积累效应有关，具有高度的遗传异质性、迟显性和易感基因外显不全性。由于基因和环境因素的共同作用，导致原发性高血压的发病机理更加复杂。目前其发病机制比较集中在以下几个环节：（1）交感神经系统活性亢进；（2）肾性水钠潴留；（3）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活；（4）内皮细胞功能异常；（5）胰岛素抵抗。近年来在汉族人群中研究较多的一些基因及其多态性有如下几个：
1. 交感神经系统
交感神经系统活性增高与原发性高血压发病有着重要关系。交感神经兴奋释放的递质与靶器官上的肾上腺素能受体（adrenergic receptor，AR）结合，通过改变血管紧张性、调节肾素释放、影响水盐代谢等多种途径调节血压，影响着血压的短期和长期调节。故编码其基因的多态性可能与高血压发病的遗传机制有密切关系，被视为原发性高血压的重要候选基因。AR为G蛋白耦联受体家族成员，分为α1AR、α2AR、βAR3大类，而βAR又分为β1AR、β2AR、β3AR3种亚型。其中关于α1AR和α2AR与原发性高血压关联的报道并不多。
1.1 β2AR基因：β2AR主要分布于支气管平滑肌、血管平滑肌、心肌、脂肪细胞以及肾脏组织中，具有调节支气管平滑肌松弛、血管扩张，介导心脏的正性变力和变时等作用。当交感神经活性增高，β2AR活性降低时，可以引起心排血量增加和外周阻力增加，从而导致血压升高。人类β2AR由ADRB2基因编码，定位于5q31～32，全长约1.8kb，其编码区及启动子区至少存在20个变异位点，其中与心血管有关且研究较多的是46A/G（Arg 16 Gly）、79C/G（Gln 27 Glu）多态性。有报道指出，Gly16携带者患原发性高血压几率较高，而Glu27携带者患病几率较低，提示β2AR基因多态性与原发性高血压相关［3］。王娜［4］等在石家庄地区汉族老年人研究中发现，Arg 16 Gly多态性与原发性高血压有关。朱建［5］等在南京地区原发性高血压研究中发现，病例组与对照组之间Arg 16 Gly基因型分布无显著差异，而Gln 27 Glu基因型和等位基因频率均有极显著性差异。也有报道认为β2AR多态性与高血压病无相关性。
1.2 β3AR基因：β3AR主要分布于脂肪组织中，在心血管组织中也有表达，主要作用是促进脂肪分解、调节能量代谢，也介导心脏负性肌力以及血管平滑肌的舒张作用。β3AR基因变异可影响受体功能而使导致体内脂肪分解减少，产生胰岛素抵抗与脂质代谢异常，导致高血压病发病。β3AR是一个跨膜蛋白，目前关于其研究较多的是827T/C（Trp 64 Arg）多态性。由于该位置与受体胞膜内移动及G蛋白偶联有关，因此影响了受体的功能。有报道指出，我国原发性高血压人群中64Arg个体易发生胰岛素抵抗和体重指数异常，可能是高血压病的重要发病原因。但是目前对于二者之间关系的研究仍然存在较大争议。
2. 水盐代谢
原发性高血压，尤其是低肾素型高血压与钠潴留以及细胞外水潴留有着密切关系。因此，影响水盐代谢的基因也被视为原发性高血压的候选基因。
2.1 NPPA、NPPB基因：钠尿肽家族包括心房钠尿肽（ANP）、B型钠尿肽（BNP）、C型钠尿肽（CNP）以及血管钠尿肽（VNP）［6］，这些肽在心房和心室中都有表达，中枢作用为抑制渴感、减少摄盐、拮抗压力感受器、抑制抗利尿激素和肾上腺激素的分泌，外周作用为利钠利尿、扩血管等。其中研究较多的是NPPA/NPPB基因。NPPA基因定位于1p36，NPPB基因位于NPPA基因上游约8000个碱基处，分别编码ANP前体和BNP前体。当NPPA基因变异时，可影响ANP和BNP的产生，从而导致水钠潴留，血管收缩，血压升高。研究较多的是NPPA基因的第3号外显子上存在2238T/C突变和NPPB基因上的-1191G/T突变。而国内也有研究认为，在高血压组和对照组，NPPA/NPPB基因多态性位点的基因型频率和分布均无显著性差异。
2.2 CYP11B2基因：CYP11B2基因编码醛固酮合成酶，影响着醛固酮的生成过程。醛固酮是人体内最重要且作用最强的糖皮质激素，醛固酮增多不仅能够引起盐潴留和体液容量扩张，还能促进炎症和氧化应激的形成［7］，这些作用均可导致高血压的发生和发展。人类CYP11B基因定位于8q22，含有CYP11B1和CYP11B2 2个基因［8］。目前发现CYP11B2基因有2个位点存在基因多态性现象，即-470C/T和-344C/T［9］。其中-344C/T基因多态性与原发性高血压的关系被研究得较多。Clyne等研究认为，CYP11B2基因启动子区域一431至一221区间段变化会导致基因转录效率的不同［10］。含C等位基因者可能有更高的转录效率，从而产生更多的醛固酮合成酶，导致体内醛固酮含量和血容量的增加，从而间接升高血压水平。目前国内研究结果不尽一致，在山东汉族人群［11］和吉林汉族人群［12］的研究中发现C等位基因与原发性高血压相关，而在对广东汉族人群［13］进行的研究中病例组与对照组之间该等位基因频率差异无统计学意义。这可能与不同种族、地区、研究人群入选标准有关。 3. RAS
肾素-血管紧张素-醛固酮系统是一类重要的生物活性物质，广泛存在于多种组织。RAS在生理情况下对血压调控、水盐代谢起着重要作用。其中血管紧张素Ⅱ是强烈的缩血管物质，而血管紧张素原（AGT）是血管紧张素II的唯一来源；血管紧张素转换酶（ACE）是在血管内膜促使血管紧张素I向Ⅱ转变的途径中的关键酶。因此编码AngⅡ前体、酶的基因均为高血压病重要的候选基因。
3.1 AGT基因：在肾素和血管紧张素转化酶的作用下，血管紧张素原依次转化为血管紧张素I和血管紧张素Ⅱ。AGT基因定位于人染色体1q42-43，目前发现位于外显子2上704 T/C突变，导致密码子235位上存在苏氨酸（Thr）被蛋氨酸（Met）所替换，即Met235Thr，并且已证实AGT基因Met235Thr多态与循环血中AGT水平升高密切相关。文献分析显示，汉族人群AGT基因上M235T多态性与原发性高血压危险性增加有关(14)。在对广东汉族人群进行的AGT基因多态性分析研究中，也发现AGT TT基因型在原发性高血压患者和正常人群之间存在显著差异，且等位基因频率也存在显著性差异，提示与原发性高血压相关。
3.2 ACE基因：血管紧张素转换酶是血管紧张素Ⅱ生成的限速酶。ACE基因位于染色体17q23，其内含子16中有一段长度为287 bp的序列的插入/缺失多态性近年来被广泛论证与原发性高血压发生的关系。有研究表明，在中国汉族高血压人群中，ACE基因型与血清ACE水平的关系为DD>ID>II，且差异具有显著性(15)。在深圳汉族人群的研究中，原发性高血压病例组DD型和D等位基因频率增加［16］，提示与原发性高血压相关联；而董会奕等［17］的研究则显示，原发性高血压病例组和对照组的ACE I/D基因型分布及其等位基因频率差异无统计学意义。有学者认为，原发性高血压是一种多基因遗传病，由于基因的微效作用，在小样本研究中可能得不到有统计学差异的结果。
4. 内皮细胞功能
高血压患者血管的结构和功能均有异常。功能异常主要表现为血管舒缩物质产生异常，血管反应性异常和血管舒缩机制失衡。一氧化氮可以使血管平滑肌松弛、血管舒张，还可以诱导血小板聚集从响血流，从而降低血压。一氧化氮合酶是一氧化氮合成的限速酶。一些研究发现，在高血压患者的体内，一氧化氮合成减少，内皮细胞依赖性血管舒张受限，而这种变化很可能与内皮型一氧化氮合酶基因变异有关。
eNOS基因定位于7q35-36，其编码产物合成的一氧化氮进入血管平滑肌后能激活eGMP，使血管舒张，血压下降。在对中国重庆地区汉族人群中eNOS基因G894T多态性的研究结果是，eNOS不直接导致高血压，但可能通过其他的危险因子起到升高血压的作用［18］。此外在对北京汉族人群的研究中还发现，eNOS基因的G894T多态性均与原发性高血压相关［19］。但是在对广东佛山人群的研究中认为，G894T多态性并不是高血压病得独立危险因素［20］。
5. 结语
原发性高血压作为我国最常见的慢性病之一，如果能对高血压相关基因多态性与原发性高血压的相关性进行研究，确定与原发性高血压相关的位点，就可以通过基因分子生物学方法对原发性高血压及其相关疾病采取早预防、早诊断和早治疗等措施。相当多的研究表明，高血压的相关基因之间存在协同作用。而且原发性高血压为多基因遗传病，只有当基因突变所产生的微小表型效应积累到一定程度，再加上环境因素的联合作用才会导致疾病发生。因此，在以后的研究中，不仅需要考虑到基因与基因间的相互作用，还应该结合流行病学展开高质量的基因关联研究，针对多个基因的多个单核苷酸多态性进行筛查分析，最终找到阳性基因，实现在分子生物水平防治高血压病。
参考文献
［1］Schroeder,H.A. Hypertensive Diseases-Causes and Control(Lea & Febiger, Philadelphia,1953).
［2］Hajjar,I.Kotchen,T.A.Trends in prevalence, awareness, treatment,and control of hypertensionin the United States,1988-2000,JAMA 290,199-206(2003).
